Маколей Калкин родился и вырос в Манхеттенском квартале Нижний Ист-Сайд в Нью-Йорке в семье бывшего бродвейского актёра Кита Калкина и Патриции Брентрап. Маколей был третьим из их семи детей. У него четыре брата — Шейн (род. в 1976), Киран (род. в 1982), Кристиан (род. в 1987) и Рори (род. в 1989), и две сестры — Дакота (1978—2008) и Куиннеса (род. в 1984). Маколей племянник актрисы Бонни Биделия, которая приходится ему тётей по отцовской линии.
На момент рождения Маколея его семья была не очень состоятельной. Мать работала телефонисткой, отец, распрощавшийся к тому моменту с актёрской карьерой, — кистером в местной Католической церкви, и жили они все в крохотной квартире. Маколей был воспитан в католических традициях и в течение пяти лет посещал Католическую Школу Св. Джозефа прежде, чем перешёл в Детскую Профессиональную Школу (спец-школа для детей, которые с раннего детства играют в театрах или кино, и поэтому не успевают посещать обычную). Какое-то время Калкин занимался балетом и танцами.
Актёрский дебют Маколея состоялся в 4 года, когда он сыграл на сцене Нью-Йоркской филармонии в спектакле «Bach Babies». Спустя год в 1985 состоялся его кинодебют в фильме «В полночный час» (англ. The Midnight Hour), где он сыграл эпизодическую роль второго плана и в титрах упомянут не был. В целом, из его киноработ того начального периода во второй половине 80-х известными были лишь две: роль в одной из серии сериала «Уравнитель» (англ. The Equalizer) (Маколей по сюжету сыграл жертву похищения) и первая главная роль в фильме «Дядюшка Бак» (1989), где его партнёром был Джон Кэнди.
В 1990 году на экраны вышел комедийный блокбастер «Один дома». За полгода в американском и мировом прокате «Один дома» собрал около 500 млн долларов. А гонорар исполнителя главной роли составил 100 тыс. долларов. Став обладателем нескольких наград как лучший комедийный актер года, в том числе звания «Ребенок года», известный всему миру Маколей Калкин продолжал играть в театре. Билеты на его спектакли резко выросли в цене и продавались на несколько месяцев вперед.
Главным менеджером Маколея стал его отец — Кит Калкин. Его мало заботило творчество сына, а больше интересовали финансы. Пока сын снимался в кино, гостил на инаугурации Билла Клинтона и купался в лучах славы, папа получал за него деньги: 1,5 млн. — за фильм «Хороший сын», 8 млн. — за «Богатенького Риччи», 8 млн. — за «Расквитавшегося с отцом». Калкин-младший даже попал в Книгу рекордов Гиннесса как самый высокооплачиваемый актер-ребенок. Театр ему пришлось бросить, не до него теперь было «звездному мальчику». Гонорар Маколея возрастал от фильма к фильму, обратно пропорционально его популярности. Все его последующие фильмы были откровенно плохими. Он даже получил номинацию «Худший Актер '94» за фильмы «Расквитавшийся с отцом» и «Богатенький Ричи» в своеобразном голливудском «анти-Оскаре» — Золотой Малине.
В то же время Калкин-старший пытался продвинуть в Голливуд младших братьев и сестру Маколея. Поэтому одним из главных условий со стороны Калкина при подписании контрактов с кинокомпаниями была роль для кого-нибудь из младших Калкинов (так, например, Куинн получила роль в «Хорошем Сыне», Рори в «Богатенький Ричи», Киран в «Один Дома 1, 2», «Один Единственный»).
В июне 1995 года мать Маколея разошлась с Китом Калкином, обвинив его в том, что он развалил карьеру сына, практически лишив мальчика шансов на её восстановление. И соседи говорили, что он часто выпивал. Мама, Патрисия Брентрап, слезно умоляла сына больше никогда не сниматься в кино. Она закатывала истерики, и ему пришлось дать это обещание. Во всяком случае в детских фильмах Маколей больше не играл. Все друзья и знакомые Калкиных понимали, что мама психически не очень здорова, но Мак не хотел с этим мириться.
Для возвращения в большое кино после шестилетнего перерыва повзрослевший Калкин долго выбирал стоящий материал. Фильм, основанный на реальных событиях из жизни Майкла Элига, называется «Клубная мания» (в оригинале «Party monster» — «Монстр вечеринок»). Главным его козырем является Маколей Калкин в роли жеманного наркомана, гомосексуалиста-истерика.
Для Мака картина стала шансом доказать всем, и прежде всего себе, что он — актер, способный осилить серьезную роль.
21 июня 1998 года Маколей женился на актрисе Рэйчел Майнер (). Они познакомились в детской профессиональной нью-йоркской школе, где оба учились. На момент свадьбы обоим было по семнадцать лет. Рэйчел тоже была актрисой и снималась в сериалах. Этому браку было суждено продлиться не более двух лет. К настоящей семейной жизни они оба не были готовы. Разошлись в 2000 и в 2002 году развелись.
С мая 2002 года встречался с актрисой Милой Кунис, но 3 января 2011 года, публицист Кунис подтвердил сообщение, что Калкин и Кунис закончили отношения несколько месяцев тому назад, говоря: