Мантенья родился около 1431 г. в итальянском местечке Изола-ди-Картура близ Венеции, в семье дровосека. В 1441 г. был усыновлен художником Франческо Скварчоне. Учился изобразительному искусству, а также латыни у Скварчоне, в 1445 г. был записан в цех живописцев Падуи.
В возрасте 17 лет Мантенья в суде добился независимости от Скварчоне и с тех пор работал как самостоятельный художник. В молодости испытал влияние флорентийской школы, в частности Донателло.
В 1453 г. Мантенья женился на дочери Джакопо Беллини Николосии (Николозе). В 1460 г. он становится придворным художником у герцогов Гонзага.
Мантенья скончался 13 сентября 1506 г. в Мантуе.
Один из крупнейших гуманистов Италии, Мантенья был знатоком и собирателем произведений античной культуры. Благодаря в том числе и глубокому пониманию античности, Мантенья стал радикальным новатором живописи.