Мануэл Фернандеш вырос в пригороде Лиссабона, Амадора, где часто играл на улице в футбол с Нани, также ставшим футболистом. Вскоре Фернандеш пришёл в детскую школу клуба «Бенфика». Он дебютировал в клубе в сезоне 2003/2004 под руководством Хосе Антонио Камачо, и уже во второй игре забил гол в ворота «Жил Висенте», позволивший португальцу стать самым юным голедаром в истории «Бенфики». В следующем сезоне Фернандеш стал игроком стартового состава клуба, выступая в центре поля команды с Арманду Пети. С помощью Фернандеша Бенфика выиграла чемпионат Португалии впервые за 11 лет. Также Фернандеш в том же сезоне сыграл 7 матчей в Кубке УЕФА, вплоть до вылета клуба из турнира после поражения от московского ЦСКА. В сезоне 2004/2005 Фернандеш играл не часто из-за паховой грыжи, ему даже пришлось делать операцию в Мюнхене. В том же году он забил свой первый мяч в Лиге чемпионов, поразив ворота «Вильярреала».
В 2006 году Фернандеш, на правах аренды, перешёл в «Портсмут», с возможностью выкупа трансфера игрока за 7 млн. евро, если тот полностью излечится от травмы паха. Он дебютировал в команде в матче Кубка Лиги с клубом «Мэнсфилд Таун», проведя на поле 5 минут; его клуб выиграл 2:1. Весь остаток сезона Фернандеш изредка выходил на поле, меняясь с Педру Мендешем и Шоном Дэвисом, не проводя более 2-х матчей подряд на поле. Позже главный тренер «Портсмута» Харри Реднапп объяснил это тем, что если бы Фернандеш сыграл 3 матча подряд, клуб был бы вынужден купить трансфер игрока за 12 млн фунтов. В декабре 2006 года Фернандеш вернулся в «Бенфику».
В январе 2007 года Фернандеш был арендован клубом «Эвертон» на полгода, сразу после того, как подписал долгосрочный контракт с «Бенфикой». 10 февраля 2007 года Фернандеш дебютировал в составе «Эвертона» в матче с «Блэкберн Роверс». 24 февраля он забил свой первый гол за клуб, поразив ворота «Уотфорда». 28 апреля он забил свой второй гол, в ворота лидера чемпионата Англии, клуба «Манчестер Юнайтед», что не спасло Эвертон от поражения 2:4.По окончании сезона «Эвертон» захотел выкупить трансфер игрока, однако 12 млн фунтов клуб «осилить» не смог, и Фернандеш вернулся в «Бенфику». 8 августа 2007 года «Эвертон» сделал предложение «Бенфике» на 6 млн футов, что не устроило португальский клуб. 13 августа «Эвертон» купил 50 % прав на игрока за 6 млн фунтов, но был вынужден сам договориться с компанией Global Sports Investment, владеющей другой половиной прав на контракт футболиста. По более поздним сведениям, «Эвертон» был готов отдать 12 млн футов за 100 % прав на игрока. 14 августа он полетел в Англию, где хотел завершить сделку, а также посетил, 25 августа, матч «Эвертона». Другой проблемой было то, что Английская Премьер-лига запретила «Эвертону», чтобы за них выступал игрок, контрактом которого клуб владеет лишь на 50 %, несмотря на то, что ранее Лига разрешила выступать на подобных условиях Карлосу Тевесу и Хавьеру Маскерано.
26 августа Фернандеш подписал шестилетний контракт с испанской «Валенсией», заплатившей за трансфер хавбека 18 млн. евро (более 12 млн фунтов). По договору контракт Фернандеша мог быть выкуплен только за 60 млн евро. 2 сентября 2007 года он дебютировал в команде, выйдя на замену в матче с «Альмерией», которую «Валенсия» обыграла 2:1, а всего за клуб провёл 7 игр. В январе 2008 года Фернандеш был отдан в аренду «Эвертону» с возможностью выкупа контракта игрока. После возвращения футболиста в «Валенсию» летом 2008 года новый главный тренер команды Унаи Эмери сказал, что рассчитывает на Фернандеша. 5 октября 2008 года Мануэл Фернандеш забил свой первый мяч за испанский клуб, поразив ворота «Вальядолида». В том же сезоне он получил перелом малой берцовой кости, из-за которого пропустил окончание чемпионата.
Осенью 2010 года Фернандеш подписал договор с турецким «Бешикташем», о переходе на правах аренды с первоочередным правом выкупа в январе 2011 года.
В июне 2007 года Фернандеш участвовал во всех матчах молодёжного чемпионата Европы, по итогам которого молодёжная сборная Португалии добилась права участвовать в футбольном турнире Олимпиады. На том же турнире он забил первый гол своей команды в ворота команды Израиля.
В феврале 2005 года Фернандеш впервые получил вызов в главную сборную страны. 26 марта он забил свой первый мяч за национальную команду в ворота Канады в товарищеской игре. 17 ноября 2007 года Фернандеш провёл свой первый официальный матч за сборную с командой Армении.