Мануэль Пеллегрини — воспитанник клуба «Аудакс Итальяно», однако свою карьеру он начал в другой команде — «Универсидад де Чили», и за которую Пельегрини выступал до завершения своей карьеры, проведя 451 матч. Однако годы выступления Пеллегрини совпали с кризисом команды, до того являвшейся одной из самых сильных клубов Чили, в результате чего команда в тот период своей истории выиграла один единственный трофей — кубок Чили в 1979 году. Сам же Пеллегрини был одним из лидеров команды и кумиром болельщиков клуба, боготворивших своего кумира. Но любовь болельщиков сразу «улетучилась» с вступлением Пельегрини на тренерский пост «Универсидада», после сезона на тренерском посту, ставшего худшим сезоном в истории клуба: «Универсидад», впервые в своей истории, вылетел во второй чилийский дивизион. После этой неудачи, Пеллегрини не оставил тренрскую стезю и вновь стал работать, возглавляя клубы «Палестино» и «О’Хиггинс».
В 1994 году Пеллегрини возглавил клуб «Универсидад Католика». Он привёл в команду звёзд чилийского футбола, Альберто Акосту и Нестора Горосито и это принесло свои плоды: клуб выиграл Межамериканский кубок и кубок Чили в 1995 году, но национальное первенство не далось команде Пеллегрини, за что его очень жёстко высмеяла чилийская пресса. В 1999 году Пеллегрини возглавли эквадорский клуб ЛДУ Кито, который он сделал чемпионом страны и вывел в 1/8 финала кубка Либертадорес, где клуб лишь по пенальти уступил «Ривер Плейту». После этих успехов, Пеллегрини позвали в Аргентину, где специалист возглавлял «Сан-Лоренсо» и «Ривер Плейт», выиграв с обоими командами первенство Аргентины.
1 июля 2004 года Пеллегрини возглавил «Вильярреал», в первом же сезоне он смог привести клуб к 1/4 финала кубка УЕФА и квалифицироваться в Лигу чемпионов, где на следующий год команда достигла полуфинала турнира, где проиграла «Арсеналу», но на чемпионат сил команды не хватило — клуб занял лишь 7-е место. В последующие два года «Вильярреал» занял 5-е и 2-е место в чемпионате, а также достиг 1/4 финала, где вновь уступил «Арсеналу». 23 марта 2008 года Пеллегрини провёл свою 200-й матч в качестве тренера в испанской Примере, в котором «Вильярреал» победил 2:1 «Леванте»
1 июня 2009 года Пеллегрини подписал двухлетний конракт с клубом «Реал Мадрид» став первой покупкой нового президента клуба Флорентино Переса, заплатившего за трансфер тренера 4 млн евро, 2 июня состоялась презентация Пеллегрини как главного тренера «Реала». 26 мая 2010 года Пеллегрини был уволен. Сам чилиец сказал, что ожидал отставки, но, при этом, выразил удовлетворение своей работой.
4 ноября 2010 года Пеллегрини стал главным тренером «Малаги», подписав контракт до июня 2013 года. 7 июля 2011 года Пеллегрини продлил контракт с андалусийским клубом до июня 2015 года.
На 21 мая 2011 года