Своей активной и амбициозной политикой он стремился восстановить былую славу и статус Византии. За своё правление Мануил сотрудничал с Папой Римским и воевал в Южной Италии, а также обеспечил продвижение по землям империи воинов второго крестового похода. Защищая Святую землю от мусульман, Мануил объединил усилия с Иерусалимским королевством и совершил поход в фатимидский Египет.
Император изменил политическую карту Балкан и Восточного Средиземноморья, обеспечив византийский протекторат над венгерским королевством и ближневосточными государствами крестоносцев, а также гарантировал безопасность на западной и восточной границах империи. Однако к концу правления успехи на востоке были скомпрометированы поражением при Мириокефале, состоявшемся в значительной степени из-за неосмотрительной атаки укреплённых сельджукских позиций.
К Мануилу, прозванному греками «ho Megas» (греч. ? ????? — «Великим»), подданные относились с большой преданностью. Также он является героем историй, написанных личным секретарём — Иоанном Киннамом, где ему приписаны многие добродетели. После контактов с крестоносцами император наслаждался репутацией «благословенного императора Константинополя» в некоторых частях латинского мира.
Фигура Мануила вызывает противоречия среди историков. Некоторые из них считают, что величие империи — не его личная заслуга, оно основывалось на достижениях предыдущих представителей правящей династии Комнинов, а его правление — причина дальнейшей смуты.
Мануил Комнин был четвёртым сыном византийского императора Иоанна II и его жены Пирошки, являвшейся дочерью венгерского короля Ласло I. Таким образом, он имел небольшие шансы на ромейский престол, но в 1142 году от горячки умерли два старших брата Мануила — Алексей и Андроник, а в 1143 году Иоанн II выбрал его своим наследником, в обход старшего брата — Исаака. Он заслужил это доверие благодаря тому, что с детства сопровождал отца в военных походах против сельджуков, где проявил себя смелым и решительным воином. После того как 8 апреля 1143 года Иоанн II умер во время военного похода в Киликию, Мануил по его воле был провозглашён императором. Только организовав похороны отца, и по традиции повелев основать монастырь у места его гибели, Мануил переключился на упрочнение своего нового статуса.
Империя, полученная Мануилом Комнином в наследство от предыдущих базилевсов, сильно изменилась с момента своего основания в 395 году. В правление Юстиниана I (527—565) Византия приобрела некоторые провинции Западной Римской империи: Италию, Африку и часть Испании. Но в VII столетии страну постигли серьёзные перемены: арабы завоевали Египет, Палестину и Сирию, а позже с развитием своей экспансии присоединили Северную Африку и Испанию. Но и после этого императоры управляли довольно большим государством, занимавшим территорию Малой Азии и Балкан. В конце XI столетия Византийская империя вступила в период политического и военного упадка, который смогла большей частью преодолеть с помощью деда и отца Мануила. Но всё равно, к началу его правления перед Византией стояли большие проблемы. В Сицилии норманнам удалось изгнать ромеев, турки-сельджуки проводили схожую политику в Анатолии, в то время как в Леванте существовала новая сила — государства крестоносцев. Таким образом, задача обеспечить безопасность империи была как никогда сложна.
Впервые Мануилу пришлось заняться внешней политикой в 1144 году, когда правитель Антиохийского княжества Раймунд решил расширить свои владения за счёт византийской Киликии, где уже успел завоевать несколько замков. Этими действиями он нагло нарушил клятву верности, данную им Иоанну II в 1137 году.
Император отправил на фронт флот под командованием Димитрия Врана и армию, ведомую Просухом. Полководцы с успехом выполнили задачу: корабли опустошили приморские владения Раймунда, а воины изгнали агрессора из Киликии.
Однако спустя год сосед крестоносца — Эдесское графство — был захвачен воинами мосульского эмира Эмада эд-Дин Зенги. Князь осознал, что восточная угроза становится реальностью, а помощи из Западной Европы будет недостаточно. Вследствие этого Раймунд совершил визит в Константинополь, где после принесения клятвы получил от Мануила гарантии по защите.
В 1146 году император собрал армию на военной базе Лопадия, откуда стартовала экспедиция в Конийский султанат. Причиной для военных действий являлось то, что султан Масуд I совершал набеги на западную Анатолию и Киликию. Хотя целью этого похода и не являлись завоевания, воины Мануила разбили турок при Акроине, а также разрушили укреплённый город Филомилия. Подойдя к Конье, ромеи только разграбили окрестности столицы, после чего начали отступление.
Это можно объяснить несколькими причинами: султан Масуд отправил значительный отряд в тыл византийцам, поход был нужен Мануилу для демонстрации собственной воинской доблести своей супруге, Мануил получил письмо от французского короля Людовика VII, который сообщал о выдвижении крестоносцев.
Комнину пришлось покинуть восточную границу, так как интересы империи требовали его присутствия на Балканах. В 1147 году он предоставил право на проход через свои владения двум армиям крестоносцев, ведомых германским императором Конрадом III и французским королём Людовиком VII.
В это время ещё были живы члены императорского двора, помнившие участников первого крестового похода, чьё прибытие также описала Анна Комнина. Многие византийцы с недоверием относились к крестовому походу, чьи участники запомнились своим мародёрством и актами насилия во время своего прохода через империю. Войска ромеев следовали за иноземцами с целью защиты местного населения и последующей охраны столицы. Однако это не помогло избежать конфликтов: крестоносцы жаловались на несвоевременную доставку припасов и фуража, получая в ответ обвинения в грабеже. Ожидая этого, Мануил предусмотрительно подготовился к приёму: он отремонтировал городские стены и заключил оборонительный союз со своим бывшим врагом — конийским султаном.
Армия Конрада первой прошла через земли Византии летом 1147 года, и в записях местных авторов ей было уделено большее внимание, чем французам. Немцы избрали маршрут через Дорилей, Иконий, Ираклию. В битве при Дорилее их войско было разбито турками, и выжившие возвратились с королём в Никею, где дожидались французов. Те же, находясь в Константинополе, поверили слухам, что Конрад одерживает победы над неверными. Переправившись через Босфор, французы узнали об истинной доле своих союзников, после чего решили продолжать путь вместе с ними.
После окончания крестового похода отношения между Мануилом и Конрадом III улучшились: базилевс женился на родственнице императора — Берте Зульцбах (бывшей его свояченицей), также был заключён союз против сицилийского короля Рожера II. Но в 1152 году Конрад III умер, а взаимопонимания с его преемником — Фридрихом Барбароссой — достигнуть не удалось.
Базилевсу снова пришлось обратить свой взор в сторону Антиохии в 1156 году: новый правитель княжества Рено де Шатильон обвинил его в невыплате обещанной денежной суммы и обещал атаковать византийский Кипр. При нападении на остров крестоносцы пленили губернатора Иоанна Комнина (племянника Мануила) и Михаила Врану, командовавшего местной армией . Латинский историк Вильгельм Тирский весьма сожалел об этой атаке, описав совершённые при ней зверства. Разграбив остров, воины Рено заставили выживших выкупить своё имущество по завышенным ценам, после чего отплыли домой. Антиохийский князь отправил нескольких изуродованных местных жителей в Константинополь, чтоб продемонстрировать свои независимость и презрение к Мануилу.
Ответ не заставил себя ждать. Зимой 1158—1159 годов войска ромеев неожиданно вторглись в Киликийское царство, чей правитель Торос II открыто поддерживал Рено де Шатильона. Император возглавлял свои войска, находясь в авангарде с 500 всадниками. Население Киликии быстро признало господство Византии, а её бывший хозяин укрылся в горах.
Он был на коне, в царском парадном облачении, со скипетром в руках и со стеммой на голове. Узду его коня и его стремя держали князь Рейнальд и латинские князья и рыцари. У ворот города процессия была встречена патриархом и духовенством, откуда направилась по разукрашенным улицам к соборному храму. В течение восьми дней в Антиохии один за другим следовали блестящие празднества, происходили турниры и давались увеселения для народа. Царь не щадил денег на подарки вельможам и на раздачу народу и принимал личное участие в праздниках.
Известия об успехах византийцев достигли Антиохии. Осознав, что в сражении его воины будут разбиты, Рено также понимал, что помощи ждать неоткуда (Балдуин III Иерусалимский недавно женился на Феодоре — дочери севастократора Исаака Комнина — и отрицательно относился к набегу своего соседа). Брошенный всеми, антиохийский князь явился к Мануилу в Мопсуестию, с непокрытой головой, босой, с обнажёнными руками и с верёвкой на шее, держа в руках меч острием к себе. Император сначала демонстративно отказывался принять его, продолжая общаться с придворными. Вильгельм Тирский писал о том, что эта сцена продолжалась так долго, что в итоге вызвала у всех «отвращение» и «сделала латинян презираемыми во всей Азии». В итоге, Мануил простил Рено при условии того, что Антиохия становилась вассальной территорией Византии и обязывалась поставлять воинов для службы в византийских войсках.
12 апреля 1159 года состоялся триумфальный въезд ромейской армии в Антиохию. В мае, во главе объединённого войска, Мануил начал поход на Эдессу. Но вскоре он отказался от этого, так как эмир Сирии Нур ад-Дин освободил 6000 христианских пленников, томившихся в его тюрьмах со времён второго крестового похода.
На обратном пути в Константинополь Мануил держал путь через владения иконийского султана, и близ Котиэя, в долине Тембрис, на его армию напали турки. Но неожиданное нападение было отбито, и вpаг бежал, хотя ромеи понесли серьёзные потери. В следующем году император возглавил поход против сельджуков в Исаврии.
В 1147 году Мануил впервые столкнулся с Рожером II, чей флот стал грабить берега Иллирии, Далмации и Южной Греции (Коринф, Эвбею и Фивы), а также захватил Корфу, заключив при этом союз с африканскими мусульманами. Однако, несмотря на набег половцев на Балканы, в 1148 году базилевс заключил союз с Конрадом III и Венецианской республикой, чья мощная флотилия одолела норманнов. В 1149 году остров Корфу был отвоёван назад, и Рожер II в отместку отправил Георгия Антиохийского с 40 кораблями в набег на Константинополь. Тем временем Мануил уже договорился с Конрадом о совместных боевых действиях в Южной Италии и Сицилии. Альянс со Священной Римской империей являлся для него важнейшей целью во внешней политике, хотя после смерти Конрада отношения между государствами постепенно охладились.