Мануил II был вторым сыном императора Иоанна V (1341—1376, 1379—1390, 1390—1391) и его жены Елены Кантакузин. Его дедушкой и бабушкой по материнской линии были император Иоанн VI Кантакузин (1347—1354) и Ирина Асень.
Будущий Мануил II путешествовал на Запад, ища поддержку Византийской империи в 1365 и в 1370, служил губернатором в Фессалонике с 1369. Неудавшаяся попытка узурпации его старшим братом Андроником IV в 1373 привела к объявлению Мануила наследником и со-императором его отца. В 1376—1379 и снова в 1390 они были смещены Андронником IV, и затем его сыном Иоанном VII, но Мануил лично победил своего племянника с помощью Венеции в 1390. Хотя Иоанн V был восстановлен на престоле, Мануил был вынужден остаться почётным заложником при дворе султана Баязида I в Бурсе. Во время своего пребывания там Мануил был вынужден участвовать в кампании по захвату Филадельфии, последнего византийского анклава в Анатолии.
Услышав о смерти отца в феврале 1391, Мануил II сбежал со двора султана Баязида I и обеспечил поддержку против любого потенциального требования его племянника Иоанна VII. Хотя отношения с Иоанном VII улучшились, когда Баязид I осадил Константинополь с 1394 до 1402. Приблизительно после пяти лет осады, Мануил II поручил город племяннику и предпринял длинную поездку по западным дворам Англии, Франции, Священной Римской империи, и Арагона, чтобы искать помощь против Османской империи.
Тем временем антиосманский крестовый поход во главе с венгерским королём Сизигмундом Люксембургским потерпел неудачу при Никополе 25 сентября 1396, но на счастье османы были разгромлены Тимуром при Анкаре (1402), и держава Баязида распалась. Пока его сыновья боролись друг с другом, Иоанн VII возвратил европейское побережье Мраморного моря и Фессалоники. Когда Мануил II возвратился домой в 1403, его племянник снял осаду Константинополя и стал губернатором недавно возвращенной Фессалоники (1411).
Мануил II использовал период отсрочки, чтобы поддержать обороноспособность Морейского деспотата, где Византийская империя фактически расширялась за счет остатков Латинской империи. Здесь Мануил наблюдал за созданием Гексамилиона («Шестимильной стены») поперёк Коринфского перешейка, предназначенного для того, чтобы защитить Пелопоннес от османов.
Мануил II был в дружественных отношениях с победителем в Османской гражданской войне, Мехмедом I, но его попытки вмешаться в следующую войну привели к новой осаде Константинополя Мурадом II в 1422. В течение последних лет жизни Мануил II оставил большинство официальных обязанностей своему сыну и наследнику Иоанну VIII. В 1424 он был вынужден подписать мирный договор с турками, в результате чего Византийская империя обязалась платить дань султану.