Мара Сантанджело начала играть в теннис с пяти лет. Её первым наставником был Альфредо Сартори. До 11 лет она занималась и другими видами спорта, включая лыжные гонки, в которых она завоёвывала призовые места в юниорских соревнованиях. В 12 лет она была приглашена в теннисный центр в Вероне, где проучилась год. В это же время она завоевала серебряную медаль на юниорском (до 12 лет) первенстве Италии в одиночном разряде и выиграла его в командном зачёте. Два года спустя она выиграла чемпионат Италии среди юниоров в возрасте до 14 лет в командном зачёте.
В 1996 году в Николози Мара провела свои первые матчи в турнире ITF, пробившись с Альбертой Брианти во второй круг в парном разряде. С 1998 года она выступает как профессионал, с апреля по сентябрь приняв участие в 11 турнирах ITF. В августе в Николози она впервые дошла до финала турнира ITF в парном разряде, а в сентябре в Реджо-Калабрия выиграла с Катей Альтильей свой первый турнир ITF. В августе 2000 года в Аосте она завоевала свой первый титул в турнирах ITF в одиночном разряде.
В 2002 году Сантанджело стала победительницей чемпионата Италии в высшей лиге в командном зачёте, несмотря на то, что практически всю первую половину года она пропустила из-за травмы спины. В этом году она выступала в основном в одиночном разряде, проведя в парах всего два турнира. Первую половину 2003 года она также выступала только в одиночном разряде, но к июню возобновила игру в парах, за остаток года четырежды побывав в финале турниров ITF. В одиночном разряде она впервые приняла участие в турнирах Большого шлема, пробившись через квалификационный турнир в основную сетку Открытого чемпионата США в одиночном разряде.
В начале 2004 года Сантанджело вышла в третий круг Открытого чемпионата Австралии, где она выиграла четыре квалификационных матча, во втором круге победила посеянную 19-й Елену Данилиду и уступила только первой ракетке мира Жюстин Энен. Это позволило ей войти в число ста лучших тенниситок мира. В парах она добилась этого после выхода с Дженнифер Расселл во второй круг Открытого чемпионата Франции; сразу же после этого они вышли в третий круг на Уимблдоне. В сентябре в Хасселте (Бельгия) Сантанджело выиграла с Расселл свой первый титул WTA. На следующий год, снова с Расселл, Сантанджело дошла до четвертьфинала на Открытом чемпионате Австралии, победив в третьем круге посеянных восьмыми Елену Дементьеву и Ай Сугияму. На Уимблдонском турнире она с аргентинцем Мартином Гарсией уступила в третьем круге соревнования смешанных пар будущим чемпионам Мари Пьерс и Махешу Бхупати. В 2005 году она также провела свой первый матч за сборную Италии в Кубке Федерации.
В 2006 году в Бангалоре Сантанджело выиграла единственный в карьере турнир WTA в одиночном разряде и вошла в число 50 лучших теннисисток мира. Сезон она завершила в качестве обладательницы Кубка Федерации: с командой Италии она одержала победы над француженками в четвертьфинале и бельгийками в финале; в полуфинале её услуги в парном матче не понадобились, так как итальянки досрочно обыграли испанскую сборную.
2007 год стал лучшим в парной карьере Сантанджело. За год она шесть раз выходила в финал крупных профессиональных турниров и пять из них выиграла, в том числе Открытый чемпионат Франции (с Алисией Молик) и Открытый чемпионат Италии (с Натали Деши). Она также дошла с Молик до полуфинала Уимблдонского турнира, а со сборной Италии — до финала Кубка Федерации, где итальянки проиграли российской команде. К сентябрю Сантанджело достигла пятой позиции в рейтинге теннисисток в парном разряде, а год закончила девятой.
Первые месяцы 2008 года Сантанджело пришлось пропустить из-за травм. Она вернулась на корт только в мае и только в одиночном разряде, возобновив выступления в парах только к августу. Несмотря на ухудшившееся положение в рейтинге, она была допущена в Олимпийский турнир в Пекине, но выбыла в первом же круге как в одиночном, так и в парном разряде (в парах они с Робертой Винчи проиграли посеянным первыми Светлане Кузнецовой и Динаре Сафиной).
В 2009 году Сантанджело удалось вернуться в элиту, победив на трёх турнирах WTA и дойдя до полуфинала Открытого чемпионата Австралии в парном разряде. К началу Открытого чемпионата Франции она поднялась на 155 мест вверх в рейтинге, но в Париже и на Уимблдоне проиграла уже в первом круге и закончила выступления на этот сезон. В сентябре она приняла участие в чемпионате Европы по пляжному теннису и стала чемпионкой в парном разряде. С начала 2010 года она не выступала, в мае объявила о полном прекращении выступлений в одиночном разряде, но с тех пор и в парах провела всего один матч.
4 февраля 2011 года было официально объявлено о полном прекращении спортивной карьеры.