Отец Марди Том теннисный тренер, Мать Салли домохозяйка. Имеет младшую сестру Меридит. В 1986 его семья переехала в Веро Бич, Флорида, где он обучался в одной школе с Энди Роддиком и Джесси Левайном.
Фиш начал профессиональную карьеру в 2000 году в возрасте 18-ти лет. Первым турниром в туре ATP для него стал турнир серии Мастерс в Майами, где он дошёл до второго раунда. В июне того же года выиграл первый турнир из самой младшей серии ITF Futures, а в июле уже сумел дойти до четвертьфинала на турнире в Ньюпорте на которой он получил специальное приглашение от организаторов. Также по приглашению в августе 2000 года он дебютировал Турнире серии Большого шлема Открытом чемпионате США, но уступил уже в первом раунде.
В марте 2001 на турнире в Скоттсдейле дошёл до четвертьфинала. В матче второго раунда этого турнира он впервые сыграл против теннисиста из первой десятки. Им был Томас Энквист, которого Марди переиграл 6-2, 5-7, 6-4. В апреле 2002 года совместно с Энди Роддиком выигрывает первый парный титул ATP на турнире в Хьюстоне. Первую встречу против действующим первым номером в мире сыграл в июне 2002 года против Ллейтона Хьюитта в матче второго раунда в Лондоне (уступил 5-7, 3-6). В июле того же года дошёл до четвертьфинала в Ньюпорте. В августе побеждает на турнире из серии ATP Challenger в Бронксе и доходит до четвертьфинала в Лонг-Айленде. Это позволяет ему впервые подняться в первую сотню в мировом рейтинге. В 2002 сумел выиграть ещё один Challenger в Сан-Антонио.
В начале 2003 года дошёл до четвертьфинала в Сиднее и третьего раунда на Открытом чемпионате Австралии. В обоих случаях в матчах второго раунда ему удалось переиграть 5-го в мире на тот момент испанца Карлоса Мойю. В феврале попадает в четвертьфинал в Мемфисе. В марте он впервые вышел в финал одиночного разряда на турнире ATP. Произошло это на турнире в Делрей-Бич. Такого же результата ему удалось достичь в июне на травяном турнире в Ноттингеме. В августе Марди Фиш успешно выступил на Мастерсе в Цинциннати. Обыграв таких теннисистов как Марк Филиппуссис, Ксавье Малисс, Арно Клеман, Давид Налбандян и Райнер Шуттлер, он дошел до финала этого престижного турнира. В решающем матче он уступил Энди Роддику 6-4, 6-7(3), 6-7(4). В октябре ему удается выиграть свой первый одиночный титул ATP. На турнире в Стокгольме в финале Фиш переиграл местного теннисиста Робина Сёдерлинга 7-5, 3-6, 7-6(4). 2003 год он завершает в первой двадцатке.
Первый матч в 2004 году Фиш выиграет в феврале на турнире в Сан-Хосе, где он сумел дойти до финала. В полуфинале того турнира ему удается переиграть Андре Агасси. В решающей встрече он вновь уступает Энди Роддику. Также в феврале он дошёл до полуфинала в Мемфисе. В июне попадает в финал на турнире Халле, где уступает № 1 Роджеру Федереру. Самое главное достижение этого сезона происходит с Марди Фишом на Летних Олимпийских играх в Афинах. На теннисном турнире в соревнованиях мужского одиночного разряда ему удается дойти до финала и завоевать для своей страны серебряную медаль.
После своего сенсационного выступления на Олимпиаде Марди не смог достойным образом завершить сезон. Ни на одном турнире он не продвигался дальше второго раунда. По итогу 2004 года занял 37-е место в рейтинге. В самом конце сезона выступил за сборную США в финальной встрече Кубка Дэвиса, которую американцы уступили Испании с общим счётом 2-3.
Сезон 2005 года сложился для Фиша катастрофически не удачно. У него в этом сезоне отрицательный баланс встреч 7-11. Проиграв в конце августа в первом раунде Открытого чемпионата США Иво Карловичу, Марди закончил для себя выступления в сезоне. Пропуск последней части был обусловлен травмой левого запястья. В результате по итогам года он занял лишь 225-е место в рейтинге.
Продолжил свои выступление в конце января 2006 года, но до начала апреля не мог преодолеть стадию первых раундов. В апреле ем удалось выиграть на турнире Challenger в Таллахасси, а затем завоевать свой второй одиночный титул ATP. Произошло это на турнире в Хьюстоне. Выиграв в июне ещё один Challenger в Лондоне он возвращается в первую сотню в мировом рейтинге. В июле 2006 дважды Фиш дважды попал в четвертьфинал на турнирах в Ньюпорте и Вашингтоне. И ещё раз он дошёл до этой стадии в октябре на турнире в Меце. Завершил сезон 2006 года он на 47-м месте.
2007 год начинается для Марди успешно. Для начала он достигает полуфинала на турнире в Окленде. Затем на Открытом чемпионате Австралии он впервые для себя выходит в четвертьфинал на турнире из серии Большого шлема. В феврале стоит отметить выход в четвертьфинал в Сан-Хосе и полуфинал в Мемфисе. Дальше его результаты вновь пошли на спад. Преодолеть барьер первых раундов ему удалось лишь однажды. В августе Фиш вышел в финал турнира в Нью-Хейвене. Несмотря на не стабильные выступления, сезон заканчивает лучше, чем предыдущий, заняв 39-е место.
В начале 2008 года принимает участие в командном турнире Кубок Хопмана, на котором, представляя вместе с Сереной Уильямс и Меган Шонесси команду США, ему удается завоевать титул. Первые в сезоне четвертьфиналы сыграл в Сан-Хосе и Делрей-Бич. Почти покинув пределы первой сотни, в марте 2008 года ему удается удивить многих специалистов выходом в финал на Мастерсе в Индиан-Уэллсе. В полуфинале Фиш неожиданно легко 6-3, 6-2 обыграл первую ракету мира Роджера Федерера. На своем пути ко всему прочему ему удалось переиграть двух теннисистов из первой десятки: № 4 Николая Давыденко и № 7 Давида Налбандяна. В решающем матче он уступил Новаку Джоковичу 2-6, 7-5, 3-6. Этот результат подвинул Фиша в рейтинге на 58 строчек вверх сразу на 40-е место.
В дальнейшем по ходу сезона, как это уже с Фишом не раз бывало, в результатах наблюдалось затишье. Лишь в апреле он попадает в четвертьфинал турнира в Хьюстоне. Набирать спортивную форму Фиш стал к Открытому чемпионату США. Для начала в августе он дошёл до полуфинала в Лос-Анджелесе и (как и в прошлом году) сыграл в финальном матче на турнире в Нью-Хейвене. На самом открытом чемпионате США ему впервые удалось достичь четвертьфинальной стадии. В конце сезона сыграл лишь на двух турнирах, дважды останавливаясь во втором раунде и по итогу стал 24-м.
В феврале 2009 года Фиш попал в финал турнира в Сан-Хосе, но уступает в борьбе за титул Радеку Штепанеку. Реабилитируется он на турнире в Делрей-Бич, где он завоевал свой третий в карьере одиночный титул ATP. С Энди Роддиком он завоевал титул на Мастерсе в Индиан-Уэллсе в парном разряде. В дальнейшем ни чем особо примечательным по результатам 2009 год для Фиша не запомнился. Лишь в Эшториле, Лондоне и Лос-Анджелесе он доходит до стадии четвертьфинала, а после выступления в Нью-Хейвене из-за травмы ребра закончил свои выступления в сезоне.
В начале 2010 года отметился выходом в полуфинал на турнире в Сиднее. В феврале того же результат добился в Делрей-Бич. В июне на травяном турнире в Лондоне сумел пройти в финал. На пути к нему в матче третьего раунда ему удалось переиграть 4-го в мире Энди Маррея 6-4, 1-6, 7-6(2). В финале Марди Фиш уступил соотечественнику Сэму Куэрри. Удачно для него месяцем стал июль, когда Фиш победил сразу на двух турнирах. Сначала в Ньюпорте, а затем в Атланте. В августе ему во второй раз в карьере удалось дойти до финала на Мастерсе в Цинциннати, где он как первый раз (в 2003 году) уступает. На этот раз он проиграл Роджеру Федереру. На Открытом чемпионате США Фиш остановился в четвёртом раунде. По итогам года он занял самое высокое в карьере место в рейтинге 16-е место.
В 2011 году Фиш можно сказать приобрел необходимую для себя стабильность в выступлениях на турнирах Мирового тура. В феврале он дошёл до полуфинала в Мемфисе и Делрей-Бич. В марте того же результата он добивается на Мастерсе в Майами. В грунтовой части сезона отметился четвертьфиналом в Хьюстоне и скромным, но тем не менее лучшим для себя результатом на Открытом чемпионате Франции третьим раундом.
Уимблдонский турнир порадовал Фиша победой над прошлогодним финалистом Томашом Бердыхом и выходом в четвертьфинал, что также стало его лучшим результатом. В июле ему удалось первый раз защитить свой титул. Произошло это на турнире в Атланте. В Лос-Анджелесе он дошёл до финала, но уступил латышскому теннисисту Эрнесту Гулбису. В начале августа он вновь попадает финал уже на более престижном турнире, а именно Мастерсе в Монреале. Уступил он только лишь, проводящему феноменальный сезон, первому в мире Новаку Джоковичу. Это выступление позволяет достичь Фишу высшей в своей карьере строчки в мировом рейтинге 7-го места. В Цинциннати в его активе победы над Николаем Давыденко, Ришаром Гаске, Рафаэлем Надалем и как итог выход в полуфинал турнира. На Открытом чемпионате США Фиш второй год подряд доходит до четвёртого раунда.
Лучшим выступлением после чемпионата в США для Фиша стал полуфинал в Токио. По итогам своих выступлений в 2011 отобрался на Итоговой турнир, где не смог выйти из группы, проиграв все три матча. Сезон Фиш завершил 8-м в мире.
Сезон Марди Фиш начинает на Открытом чемпионате Австралии, где он уступил в матче второго раунда Мэттью Эбдену. Также во втором раунде он уступал в феврале на турнирах в Марселе и Дубае. Мэттью Эбдену он вновь проиграл в матче третьего раунда в Индиан-Уэллсе. Первый раз преодолеть первые раунды ему удалось на Мастерсе в Майами, где он сумел выйти в четвертьфинал…