Сын банковского служащего, чья семья в 1525 перебралась из Церматта в Валле-д’Аоста. Мать – из итальянского аристократического рода. Детство провел в Швейцарии. После смерти отца (1900) перебрался с матерью в Рим к деду, где мать во второй раз вышла замуж. Отчим был флорентинцем, так что мальчик вырос между Римом и Тосканой. Учился на юридическом факультете Болонского университета, перевелся в Рим, где начал заниматься английской литературой. Защитил диссертацию по международному праву (1918), но бросил юриспруденцию ради истории литературы и защитил во Флоренции вторую докторскую диссертацию, по английской словесности (1920).
В 1923 по стипендии приехал в Великобританию, преподавал итальянскую литературу в Ливерпульском университете (до 1931). Затем до 1934 преподавал ее в Манчестерском университете, после чего вернулся в Рим, где до отставки в 1966 преподавал английскую и американскую литературу в Римском университете.
Собрал гигантскую библиотеку, богатую коллекцию антиквариата, живописи и скульптуры эпохи классицизма.
Библиография Праца включает в общей сложности 2600 публикаций. Он - автор многочисленных трудов по истории европейской литературы и искусства, включая садовое и декоративное. Наиболее известный среди них – Плоть, смерть и дьявол в романтической литературе (1930, на англ. яз. выходил под названием Романтическая агония). Переводил на итальянский Бена Джонсона, Джейн Остин, Чарлза Лэма, Э.А.По, Т.С.Элиота.
Почетный доктор Кембриджского университета и Сорбонны, почетный член Американской академии искусств и наук. Член жюри Венецианского МКФ (1960), лауреат премии Фельтринелли (1960). Член старейшей итальянской Академии деи Линчеи. Рыцарь-Командор Ордена Британской империи (1962).
Труды переведены на многие европейские языки. Известны восхищенные отзывы о Праце и его книгах Т. С. Элиота, У. Х. Одена, Э.Уилсона, П. Читати, У. Эко и др.
С 1995 в Риме действует музей-квартира Марио Праца.
Главный герой фильма Лукино Висконти Семейный портрет в интерьере (1974) написан сценаристом с Марио Праца, что вызвало его неудовольствие.