Мария Белло родилась 18 апреля 1967 года в городе Норристаун, округ Монтгомери, Пенсильвания. Отец Джо Белло — итальянец, работал подрядчиком, мать Кэти Белло — полька, работала медсестрой. У Марии есть два родных брата Крис и Джоуи, а также младшая сестра Лиза.
После окончания католической средней школы Мария Белло продолжила обучение в университете Вилланова в пригороде Филадельфии, где изучала политологию, собираясь стать юристом. Но на старших курсах записалась на классы актёрского мастерства. После окончания университета Мария уехала в Нью-Йорк, где поступила в театральное училище и играла в малобюджетных «небродвейских» постановках, таких как «Убийца во мне», «Городская планировка» и других. Работа в театре приносила очень малый доход, и поэтому Марии приходилось подрабатывать на нескольких работах.
В 1995 году Мария переехала в Лос-Анджелес.
В 1996 году актриса прошла кастинг для съёмок сериала «Мистер и миссис Смит». Несмотря на то, что сериал был отменён спустя восемь недель эфира из-за низкого рейтинга, Марии Белло предложили гостевую роль доктора-педиатра Анны Дель Амико в популярном сериале «Скорая помощь» на четыре последних серии третьего сезона. Продюсеры сериала были впечатлены игрой Марии и пригласили её участвовать в съёмках на постоянной основе.
В марте 2001 года у Марии и её спутника жизни, кинодраматурга Дэна Макдермотта, появился на свет ребёнок — Джексон Блу Макдермотт.