Дочь Бласа Самбрано, известного либерального педагога и потомка педагогов, друга Антонио Мачадо, Мигеля де Унамуно, Пио Барохи. Слушала лекции Х.Субири и Х.Ортеги-и-Гассета в Мадридском университете, с 1931 по 1936 — профессор на кафедре метафизики того же университета, готовила диссертацию о Спинозе. Входила в круг влиятельных журналов «Revista de Occidente», «Крус и райя», дружила с Луисом Сернудой, Мигелем Эрнандесом, Камило Хосе Селой. В 1936 с мужем, историком Альфонсо Родригесом Альдаве, назначенным секретарем посольства в Чили, переехала в Латинскую Америку. Выпустила в Сантьяго антологию произведений расстрелянного Ф.Гарсиа Лорки (1936). Посетила Кубу, где подружилась с Хосе Лесама Лимой, выступила с лекцией о Х.Ортега-и-Гассете. В 1937 г. вернулась в Испанию, муж отправился на фронт защищать Республику. После победы франкистов 28 января 1939 г. М. С. пересекла границу с Францией, началось ее многолетнее изгнание. Жила, работала, преподавала в Париже, Нью-Йорке, Мехико, Гаване, Сан-Хуане. В 1946-1949 жила в Париже, в 1949—1953 — снова в Гаване, с 1964 — в Риме, с 1980 — в Женеве. В 1984 вернулась в Испанию, жила в Мадриде.
Много лет дружила и переписывалась с О.Пасом, Х. Лесамой Лимой, Х. Бергамином, Л. Сернудой, Х.Гильеном, Г. Марселем, А. Камю, Р. Шаром и другими.
В 1981 Самбрано получила премию принца Астурийского в области гуманитарных наук, в 1982 - степень почётного доктора университета Малаги. Ей были присуждены почётные звания Любимой дочери Малаги и Любимой дочери Андалусии. В 1987 в Велесе-Малага был создан фонд Марии Самбрано, он издает журнал Антигона, готовит полное собрание сочинений Марии Самбрано в 5-ти томах.
В 1988 Самбрано была вручена высшая испанская литературная Премия «Мигель де Сервантес».
Мысль Самбрано движется по двум взаимосвязанным направлениям: одно — это судьба Испании (а тем самым — судьба европейского либерализма и демократической республики, удел и миссия изгнанников), второе — философская антропология целостной, жертвенной личности с опорой на роль и возможности поэзии, в частности — поэзии испанских мистиков (Сан-Хуан де ла Крус). Ее публичные выступления, статьи, книги по обеим этим темам стали значимым фактором сплочения и творческого подъема испанских интеллектуалов в период эмиграции.