Дебютировал в феврале 1990 года.
В марте 1990 года проиграл непобеждённому Ричи Вентону.
В мае 1996 года в бою за вакантный чемпионский титул IBF в наилегчайшем весе в 1-м раунде нокаутировал Франсиско Техедора.
В августе 1996 года Джонсон в 8-м раунде нокаутировал Рауля Хуареса.
С 1997 по 1999 годы Джонсон защитил свой титул, победив Алехандро Феликса Монтиеля, Сесилио Эспино, Анхеля Алмену, Артура Джонсона, Луиса Ролона, Хосе Лауреано, Ратанчая Сор Ворапина и Хорхе Ласиерву.
В ноябре 1999 года состоялся 2-й бой между Джонсоном и Рауля Хуаресом. В 4-м раунде Джонсон провёл удар ниже пояса в ответ на такие же действия со стороны Хуареса. Хуарес не смог прийти в себя 10 минут, и был унесён с ринга на носилках. Бой был признан не состоявшимся.
В октябре 2001 года Джонсон встретился с мексиканцем Рафаэлем Маркесом. Поединок был близким. В конце 10-го раунда Джонсон провёл спуртовую атаку. Маркес пытаясь, спастись, наклонился. Джонсон провел серию ударов по почкам. Рефери приостановил поединок и снял с Джонснона одно очко. По окончании 10-ти раундов мнения судей разделились: посчитал победителем мексиканца, а двое американца. Зал решение встретил недовольным гулом. Однако позднее выяснилось, что произошла ошибка в подсчёте голосов. В тот же вечер, после другого поединка, было объявлено, что победил раздельным решением судей Рафаэль Маркес.
В ферврале 2002 года состоялся 2-й бой между Марком Джонсоном и Рафаэлем Маркесом. В конце 7-го раунда Маркес провёл правый хук в челюсть, и его противник оказался в нокдауне. Джонсон поднялся на счёт 9. После возобновления боя Маркес попытался добить противника, но ему не хватило времени. В конце 8-го раунда Маркес провёл серию ударов по корпусу, а затем правым хуком в голову послал американца на канвас. Джонсон встал на счёт 7. Как только бой возобновился Маркес выбросил двойку в голову, и Джонсон рухнул на настил. Рефери прекратил поединок, не открывая счёт.
В августе 2003 года Джонсон победил решением большинства судей чемпиона мира во 2-м наилегчайшем весе по версии WBO Фернандо Монтиеля.
В марте 2004 года он в 4-м раунде нокаутировал Луиса Болано.
В сентябре 2004 года Джонсон проиграл нокаутом в 8-м раунде непобеждённому Айвену Эрнандесу.
В феврале 2006 года он проиграл нокаутом в 8-м раунде Джонни Гонсалесу. После этого боя Джонсон ушёл из бокса.