Происходил из рода Кальпурниев (имя при рождении — Марк Кальпурний Пизон Фруги), но был усыновлён бывшим уже пожилым человеком Марком Пупием, сохранив когномен и агномен своей ветви Кальпурниев Пизон и Фруги. Получил хорошее образование, считался знатоком древнегреческого культурного наследия и иногда занимался «декламациями» в учебных целях вместе с Цицероном. В 84 до н. э. женился на Аннии. В следующем году был квестором у консула Луция Корнелия Сципиона Азиатского, марианца, но затем перешёл на сторону высадившегося в Италии и начавшего гражданскую войну Суллы. Через некоторое время после смерти Суллы был претором; в 69 до н. э. справил триумф, хотя и обвинялся Цицероном в том, что получил его незаслуженно. Затем был легатом у Помпея в Третьей Митридатовой войне. В 62 до н. э. Кальпурниан был послан Помпеем в Рим на выборы консулов на 61 до н. э.. Товарищем по консулату Кальпурниана стал Марк Валерий Мессалла Нигер.
Консулат Кальпурниана и Нигера было отмечено утратой сенатом работоспособности из-за дела о святотатстве Публия Клодия Пульхра, в котором значительную роль играл друг Клодия Кальпурниан. Кроме того, между консулами с самого начала года возникли противоречия, которые в дальнейшем мешали нормальному функционированию консулата как коллегиальной магистратуры. Будучи консулом, Пизон также начал агитировать римлян перед народным собранием, чтобы они голосовали против внесённого им же законопроекта о проведении специального суда над Клодием по обвинению в святотатстве. Действия Кальпурниана резко осудили Марк Порций Катон и Квинт Гортензий Гортал, а Цицерон способствовал тому, что Кальпурниан не получил в управление Сирию. Наконец, во время выборов консулов на следующий год Кальпурниан всячески содействовал избранию ставленника Помпея Луция Афрания на деньги Помпея. По ходившим в то время слухам, он даже поселил раздатчиков денег народу (то есть тех, кто непосредственно занимался покупкой голосов) в собственном доме, после чего сенат принял два постановления — о разрешении проведения обыска у должностных лиц и об обвинении приютившего раздатчиков денег на выборах совершающим противогосударственное деяние.
Цицерон в своих письмах к Титу Помпонию Аттику, датированных 61 годом, крайне уничижительно характеризует Кальпурниана, называя его «человеком неумным и к тому же дурным», говорит о его нежелании заботиться о государственных делах (ещё в самом начале консулата), а также упоминает о его склонности к остротам при отсутствии чувства юмора. В то же время, Цицерон отмечает, что только благодаря «бездеятельности, сонливости и неопытности» Кальпурниана остальные его отрицательные качества меньше влияют на политическую жизнь. При этом Цицерон подчёркивает положительные качества другого консула, Марка Валерия Мессаллы Нигера.
Также Кальпурниан был заметным оратором. Он получил хорошие навыки в красноречии во время своего обучения, а также ловко придирался к отдельным словам противника. Однако вскоре после начала работы в суде он по каким-то причинам прекратил свою деятельность, но через некоторое время вновь начал выступать в суде и посвятил оставшуюся жизнь именно участию в судебных процессах.