С 1988 года Маркус Мерк работал судьёй в Бундеслиге. Он стал одним из самых молодых арбитров чемпионата (ему было 25 лет на тот момент). Через 4 года он стал официально арбитром ФИФА и обслуживал матчи футбольного турнира Барселонской Олимпиады.
В 2001 году Мерк обслуживал матч заключительного тура Бундеслиги «Бавария» — «Гамбург». Баварцы вели борьбу за титул против «Шальке 04», который в параллельном матче побеждал вылетающий из Бундеслиги «Унтерхахинг» с разгромным счётом 5:3. На последних минутах Гамбург вёл со счётом 1:0 после точного удара боснийца Сергея Барбареза, и Маркус Мерк назначил за фол гамбургцев штрафной удар. После розыгрыша штрафного Патрик Андерссон ударом головой сравнял счёт, и «Бавария» сенсационно вырвала себе первое место в таблице, а Шальке остался без чемпионского титула. Это повергло в шок всех фанатов «Шальке», и даже сам Мерк после финального свистка, как он утверждает, почувствовал угрызение совести из-за того, что фактически отобрал у гельзенкихренцев чемпионский титул. С тех пор он ни разу не судил матчи с «Шальке».
Обслуживал две игры на турнире. Российским болельщикам запомнился с отрицательной стороны ввиду того, что в матче против японцев не назначил 100%-ый пенальти в ворота японцев. По мнению россиян, защитник Кадзуюки Тода откровенно уронил Игоря Семшова в штрафной площади японцев, но Мерк не заметил этого либо просто в упор не захотел замечать.
Мерку доверили обслуживать финал чемпионата Европы 2004 года. Встречались хозяйка чемпионата сборная Португалии и главная сенсация турнира сборная Греции. Матч закончился сенсационной победой греков со счётом 1:0, единственный гол после розыгрыша стандарта забил головой Ангелос Харистеас. В адрес Мерка посыпались критика и угрозы от португальцев ввиду того, что он откровенно засуживал португальцев. Поводом стало то, что тренер греков Отто Рехагель был личным клиентом Мерка. Тем не менее, УЕФА признала отличное качество работы Мерка.
Обслуживал три игры чемпионата: Сербия и Черногория — Нидерланды (0:1), Австралия — Бразилия (0:2) и Гана — США (2:1). В двух последних играх он отметился крайне отрицательно — защитник сборной Австралии Харри Кьюэлл открыто обвинил его в нечестном судействе и помощи бразильцам, а защитник сборной США Огучи Оньеву и главный тренер Брюс Арена были возмущёны, что Мерк назначил пенальти после падения в штрафной Разака Пимпонга. Эта проигранная встреча не позволила американцам выйти из группы, а в адрес Мерка посыпался очередной шквал критики. По решению ФИФА ему не было дозволено судить ни один матч плей-офф, хотя он не имел права покидать штаб арбитров ФИФА и в течение двух недель должен был оставаться там. На немецком телевидении Мерк заявил, что у него просто «украли две недели жизни».
Мерк закончил карьеру в конце сезона бундеслиги 2007/2008. Известен тем, что судил прощальный матч легендарного голкипера Оливера Кана и закончил игру досрочно на 78-й минуте (за три минуты до этого Кан уступил место в воротах своему дублёру Михаэлю Рензингу). 1 марта 2008 года снова отметился судейской ошибкой — во время игры бременского «Вердера» засчитал из явного офсайда гол Маркуса Росенберга, но через несколько минут осознал свою ошибку. К несчастью, по правилам ФИФА он уже не имел права отменить гол. Впоследствии он признал этот момент «самым обидным» в его карьере и одним из первых предложил вводить видеоповторы в матчах.
Мерк назван лучшим футбольным арбитром десятилетия по версии IFFHS