Марша Мейсон родилась в Сен-Луисе в семье Эдварда Мэриона Мейсона и его жены Катарин Кентвуд-Мейсон. Год спустя после рождения Марши в семье появилась ещё один ребёнок, её младшая сестра Линда. Своё образование она получила в средней школе Нэрникс-Холл, а затем в университете Уэбстер.
С 1965 по 1970 год Марша была замужем за Гари Кэмпбеллом. В 1973 она вышла замуж за знаменитого сценариста Нила Саймона, и позже появилась в нескольких фильмах, сценаристом которых он был, в том числе в картине «До свидания, дорогая» (1977). Роль в этом фильме принесла актрисе номинацию на «Оскар» и премию «Золотой глобус». Четырьмя годами ранее Мейсон также номинировлась на «Оскар» и стала обладательницей «Золотого глобуса» за свою роль в фильме «Увольнение до полуночи». В последующие годы своей актёрской карьеры академия киноискусства ещё дважды выдвигала Маршу на премию за её роли в фильмах «Глава вторая» (1979) и «Только когда я смеюсь» (1981).
Её также можно было увидеть в фильмах «Перевал разбитых сердец» (1986), «Вредный Фред» (1991), «Я люблю неприятности» (1994), «В последний момент» (1995) и «Невеста и предрассудки» (2005).
Помимо кино Марша принимала участие и в постановках на Бродвее, где последний раз появилась в 2005 году в «Стальных магнолиях» вместе с Фрэнсис Стернхаген и Ребеккой Гейхарт.
В 2001 году Марша открыла магазин лекарственных трав из своего сада в городке Абикиу, Нью-Мексико.
За свои достижения в кино Марша Мейсон была отмечена на Аллее славы в её родном Сент-Луисе.