Маттиа Дестро является воспитанником миланского «Интера», в сезоне 2009/10 выступая в молодёжной команде которого с 16 мячами стал лучшим бомбардиром первенства. Дестро неоднократно тренировался с основным составом миланского «Интера». Впервые был заявлен за основной состав на матч, состоявшийся 24 марта 2010 года против «Ливорно», но на поле футболист так и не появился. В июле 2010 года сроком на один год молодой нападающий был отдан в аренду в клуб «Дженоа». 12 сентября Дестро дебютировал в составе «Дженоа» в матче серии А с клубом «Кьево», в котором генуэзцы проиграли 1:3.