Маттия Мустаккьо вырос среди молодежи Брешии. В январе 2008 года он переехал в Сампдорию по собственному желанию, где выиграл Кубок Италии, завоевав его 10 апреля 2008 года в игре против Аталанты.
В сезоне 2008—2009 он дебютировал в первом составе в качестве шестого нападающего под номером 25, а также дебютировал в серии А (до 19 лет). 29 января 2009 года он вышел на поле на 90 минуте матча Сампдория-Лацио (3-1), заменив Клаудио Беллуччи. 26 февраля 2009 года внёс свой дебют в 1/16 Кубка УЕФА, сыграв против «Металлиста» Харькова.