Матвей Петрович числится в боярских книгах стольником с 1686 года. С сентября 1691 года по 1693 год был товарищем воеводы в Иркутске у своего родного брата, князя Ивана Петровича Гагарина.
С 1693 года по 1695 год Матвей Петрович — воевода в Нерчинске. В 1695 году отозван из Нерчинска. В 1696 году вышел царский указ о сборе сведений у поморских купцов, торгующих в Сибири, об уплате ими таможенных пошлин с 1692 года по 1695 год. В это время воеводами воеводой в Якутске также был князь Иван Михайлович Гагарин. Вероятно, в Москве имелись сведения о злоупотреблениях воевод Гагариных. С 1693 года по 1762 год торговля с Китаем осуществлялась казёнными караванами. Свои товары могли перевозить в караване только те, кто попал в штат каравана. От торговцев требовалось сообщить: были ли в караванах родственники и знакомые воевод. Вероятно, Матвей Петрович, нелегально торговал с Китаем, не уплачивая пошлин. В 1700 году против него было возбуждено дело о неуплате комиссионных торговцу за покупку драгоценных камней в Китае.
В 1701 году Пётр I поручил Гагарину надзор за строительством шлюзов. Расследование деятельности Гагарина в Нерчинске продолжалось. Новому воеводе Ю. Б. Бибикову было поручено провести сыск о недоборе ясака нерчинскими воеводами Матвеем Гагариным и Иваном Николаевым (был воеводой с 1699 года).
Гагарин руководил работами по соединению Волги и Дона, и в Вышнем Волочке (Вышневолоцкая водная система). Помощником строительства в Вышнем Волочке Гагарину был назначен его брат Василий.
Матвей Петрович руководил строительством шлюзов до 1707 года. Было построено 24 шлюза. Гагарин становится приближённым Петра I.
В 1706 году Матвей Петрович был назначен «начальным человеком» Сибирского приказа.
В мае 1707 года Гагарин назначается московским комендантом, ведёт работы по укреплению Кремля и Китай-города. В 1708 — 1709 году размещает шведских военнопленных, отвечает за приём пленных на русскую службу.
В 1708—1709 годах Гагарин наблюдал за изготовлением гравюр для книг.
Гагарин становится одним из богатейших людей России. В Белом городе Москвы итальянский мастер Д.- М. Фонтана построил для Гагарина четырёхэтажный дом в венецианском стиле с фасадом на Тверскую улицу. Свой дом Гагарин имел и Санкт-Петербурге. На украшение окладов икон в московском и петербургском домах Гагарин потратил по 130 тысяч рублей. Еду для гостей подавали на 50 серебряных приборах. Простой обед также состоял из 50 блюд.
С 1707 года при дворце Матвея Гагарина жил первый японец в России — Денбей.
После учреждения губерний в 1708 году Гагарин назначен губернатором Сибирской губернии. Из-за войны введение губерний задержалось. Официальное звание сибирского губернатора было присвоено Гагарину 6 марта 1711 года. В середине 1711 года Гагарин выехал в Сибирь.
При губернаторе возросли сборы налогов, набирались рекруты, развивались дипломатические отношения с восточными странами.
В 1712 году Гагарин был в Москве, и в июне уехал в Тобольск. В Тобольске Гагарин построил каменный кремль. В 1714 году в Тобольске были заложены Дмитровские ворота кремля. Через год началось строительство каменных стен и башен Малого города. Работой по возведению кремля руководил Семен Ремезов. На строительстве кремлевских стен работали пленные шведы. В Тобольске появились первые мостовые.
В конце 1713 года Матвей Петрович получил разрешение посетить Санкт-Петербург.
В 1714 году по приказу царя Гагарин отправил пленных шведов в Охотск. Они построили там морские суда, и организовали водное сообщение из Охотска в Камчатку.
Пленный лейтенант организовал в Тобольске кукольный театр. В Тобольске была открыта школа для шведских и немецких детей, в которой обучались и дети городских чиновников, купцов. Преподавали в школе пленные офицеры.
В 1714 году царю от обер-фискала А.Нестерова поступила жалоба на губернатора — Гагарина обвиняли в том, что он допускает к торговле с Китаем только своих друзей, вместе с которыми получает себе «превеликое богатство». Царь приказывает губернатору вывести из Сибири всех родственников и друзей.
В 1715 году Гагарина вызвали в Санкт-Петербург. Следственная комиссия князя Василия Владимировича Долгорукова расследовала причины низких платежей, поступивших из Сибири в 1711 году. Платежи из Сибири поступали не регулярно. Особенно плохо платежи осуществлялись в 1715 году, когда Гагарин был в Санкт-Петербурге. Комиссия Долгорукова завершила следствие в пользу Гагарина, и в 1717 году дело Гагарина было передано комиссии Дмитриева-Мамонова, Лихарева, Пашкова и Бахметева. Гагарин во время следствия продолжал жить в Сибири. В 1718 году его вызвали в Санкт-Петербург, где он участвовал в Верховном суде по делу царевича Алексея Петровича.
Гагарин вернул в казну 215 тысяч рублей, но за Сибирской губернией числилась недоимка по таможенным сборам ещё более чем на 300 тысяч рублей.
В 1715 году из Тобольска отправился отряд из трех тысяч человек под руководством подполковника И. Д. Бухгольца. Экспедиция должна была обнаружить золото при городке Эркети. Экспедиция завершилась провалом: люди погибли от голода и болезней, были убиты или взяты в плен. На обратном пути была основана Омская крепость. Впоследствии Гагарина обвиняли в плохой организации экспедиции.
В 1716 году Гагарин занялся проектированием канала между реками Тобол и Иртыш.
Новый канал, построенный по приказу Гагарина, соединил реки в трех верстах выше старого устья.
Гагарин неоднократно посылал Петру I разнообразные подарки: китайский фарфор, ткани, драгоценные камни, более 2000 кедровых деревьев для царского сада, скифское золото. При Гагарине начались раскопки курганов по Тоболу, Иртышу, Енисею. В 1717 году губернатор издал приказ о сдаче в казну золотых и серебряных вещей, найденных при раскопках. В декабре 1716 года Гагарин послал царю 96 крупных золотых изделий и 20 мелких золотых вещей общим весом более 22 кг из раскопанных курганов.
Существует легенда о том, что Гагарин намеревался отделить Сибирь от России, и создать самостоятельное королевство (Акишин, М. О. «Полицейское государство и сибирское общество. Эпоха Петра Великого». Новосибирск, 1996).
П. А. Словцов в книге «Историческое обозрение Сибири» (Москва, 1838) сообщает, что: «Гагарин злоумышлял отделиться от России, потому что верно им водворены в Тобольске вызванные оружейники, и началось делание пороха». Гагарин также сформировал специальный полк, состоявший, в основном, из пленных шведов.
11 января 1719 года Гагарина уволили от должности губернатора с приказом держать его под караулом. В Сибирь был отправлен майор Лихарев с поручением собрать сведения о злоупотреблениях Гагарина. Лихарев составил реестр нарушений, в котором были: занижение реальных доходов губернии, взятки за винный и пивной откуп, вымогательства, угрозы купцам, присвоение казённых средств и т. д. Кроме экономических преступлений Гагарин обвинялся в том, что он задерживал дипломатическую почту, направляемую в Китай. В 1720 году китайское правительство написало письмо, в котором отказывалось от обвинений Гагарина.
Гагарин пытается просить покровительства у Меншикова и императрицы.
17 февраля 1721 года были даны указы о пытании и допросе людей Гагарина и о конфискации всех деревень, пожалованных ему.
11 марта 1721 года было велено допросить Гагарина и пытать его.
14 марта 1721 года сенаторы князь А. Меншиков, граф Ф. Апраксин, граф Г. Головкин, граф И. Мусин-Пушкин, П. Толстой, граф А. Матвеев, князь Д. Голицын, князь Д. Кантемир, барон Шафиров приговорили князя Гагарина к смертной казни.
15 марта было велено изъять в казну все движимое и недвижимое имущество Гагарина. Пётр I просил Матвея Петровича признать свою вину, за что обещал вернуть ему конфискованное имущество.
16 марта 1721 года Гагарин был повешен под окнами Юстиц-коллегии в Санкт-Петербурге в присутствии царя, придворных и своих родственников.
После казни Пётр I заставил всех, включая родственников казнённого, прийти на поминальный обед. Играл оркестр, на Царицыном лугу устроили пушечный салют.
Через некоторое время виселицу перевезли на площадь рядом с новой Биржей для устрашения коррупционеров. Труп Гагарина провисел на площади более 7 месяцев. По другим данным, труп Гагарина после его казни несколько раз возили с места на место в назидание чиновникам. Истлевший и изъеденный птицами, он, по слухам, не предавался земле чуть ли не три года. Матвей Петрович был похоронен в фамильной усыпальнице Гагариных, в сельце Сенницы Озерского района Московской области.
В октябре 1721 года жене Гагарина были возвращены её приданные деревни. Конфискованные имения князя были пожалованы Мамонову, Девиеру, Пашкову и Брюсу; московские и загородные дворы переданы Олсуфьеву, а двор в Санкт-Петербурге, на Петербургском острове, пожалован бригадиру Шувалову.
Был женат на дочери графа Ивана Гавриловича Головкина. Сын Алексей после казни отца был записан в матросы; был женат на дочери барона Петра Павловича Шафирова, Анне
В художественной литературе Матвей Петрович Гагарин, как правило, изображается отрицательным персонажем. Например, Г. П. Данилевский «На Индию при Петре I». Вестник Европы,1880.
В редких случаях Гагарин изображается сложным, противоречивым персонажем. Например: А. М. Родионов «Азъ, грешный». Барнаул, 1999