Пьяченца родился 15 сентября 1944 года, в Генуе. Учился в старшей архиепископской семинарии Генуи. Отправлен в Рим после своего рукоположения для завершения своего обучения, он учился в Папском Латеранском Университете, где получил докторскую степень, диплом с отличием, в каноническом праве.
21 декабря 1969 года рукоположён во священника, в кафедральном соборе Сан-Лоренцо, в Генуи, кардиналом Джузеппе Сири — архиепископом Генуи. Инкардинирован в архиепархии Генуи. После служения приходским викарием церкви Santa Agnese e Nostra Signora del Carmine, он был исповедником старшей архиепископской семинарии Генуи и служил капелланом, а позднее апостолическим делегатом Генуэзского университета.
Пьяченца, будучи профессором канонического права, преподавала каноническое право на теологическом факультете Северной Италии, и занимал несколько других куриальных и преподавательских постов. Судья епархиальных церковных судов и в Лигурийском региональном трибунале. Пресс-атташе архиепископа. Епархиальный помощник церковного движения культурных обязательств. Профессор современной культуры и истории атеизма в Лигурийском Высшем институте религиозных исследований. Профессор догматического богословия в Епархиальном институте теологии для мирян «Didascaleion». Он также преподавал богословие в нескольких государственных лицеях.
Он был сделан каноником Генуэзского собора в 1986 году. Поступил на службу в Конгрегацию по делам Духовенства в 1990 году, и был назначен главой службы, а затем заместителем Секретаря Конгрегации по делам духовенства 11 марта 2000 года.
13 октября 2003 года, Пьяченца был назначен председателем Папской Комиссии по культурному наследию Церкви и титулярным епископом Викторианы папой римским Иоанном Павлом II. Он получил свое епископскую ординацию 15 ноября того же года от кардинала Тарчизио Бертоне — Государственного Секретаря Святого Престола и Камерленго Святой Римской Церкви, салезианца, которому помогали кардинал Дарио Кастрильон Ойос — председатель Папской Комиссии Ecclesia Dei и епископ Кьявари Альберто Таназини.
Позднее, 28 августа 2004 года, он был назван председателем Папской Комиссии по Священной археологии, а затем 7 мая 2007 года секретарём Конгрегации по делам Духовенства и титулярным архиепископом (с тем же самым титулом). Как секретарь Конгрегации, Пьяченца служил вторым высшим должностным лицом в этой дикастерии, под руководством кардинала Клаудиу Хуммеса.
7 октября 2010 года папа римский Бенедикт XVI принял отставку кардинала Клаудиу Хуммеса с поста префекта Конгрегации по делам духовенства, назначив его преемником архиепископа Мауро Пьяченцу — секретаря одноименной Конгрегации. Его назначение необычно так как немного должностных лиц, которые прослужив секретарём Конгрегации, назначаются в эту же Конгрегацию префектом.
20 октября 2010 года, в ходе генеральной аудиенции, на площади Святого Петра, папа римский Бенедикт XVI объявил о назначении 24 новых кардиналов, среди них и Мауро Пьяченца. Согласно традиции архиепископ Пьяченца будет возведен в сан кардинала-дьякона на этой консистории.
20 ноября 2010 года состоялась консистория на которой кардиналу Мауро Пьяченца была возложена кардинальская шапка и он стал кардиналом-дьяконом с титулярной диаконией Сан-Паоло-алле-Тре-Фонтане. А 21 ноября состоялась торжественная Месса по случаю вручения кардинальских перстней.