21 сентября 2011 года объявил о завершении своей карьеры в НХЛ, в которой выступал 22 сезона.
Женат на актрисе Уилле Форд.
Майк Модано был выбран на драфте НХЛ 1988 года под первым номером командой «Миннесота Норт Старз». В НХЛ дебютировал в сезоне 1989/90 годов, причём по окончании сезона считался главным претендентом на Колдер Трофи, но награда досталась Сергею Макарову из СССР. На следующий год Майк с партнерами по команде добрался до финала Кубка Стэнли правда там «северные звёзды» проиграли «Питсбург Пингвинз» в составе которых блистали Марио Лемье, Брайан Тротье и Яромир Ягр. Тем не менее развить успех в следующем сезоне не вышло, а через год команда вообще не попала в плей-офф. В сезоне 1992/93 Модано сыграл в своем первом Матче всех звезд НХЛ, прошедшем в Монреале.
Летом 1993 года команда переехала в Техас и сменила название на «Даллас Старз». В сезоне 1996/97 Модано стал вторым в НХЛ по показателю плюс/минус, с результатом +43, уступив лишь Джону Леклеру, набравшему +44. В сезоне 1997/98 Модано долго лидировал в споре бомбардиров НХЛ и был признан самым ценным игроком первой половины чемпионата, но получил серьёзную травму колена после грязного силового приема Брайана Марчмента в матче с Эдмонтоном, и остаток сезона получился для него скомканым. Тем не менее Далласу, потерявшему из-за травм многих своих лидеров, удалось выиграть Кубок Президента по итогам регулярного чемпионата и дойти до финала конференции в плей-офф, и лишь там они уступили будущему чемпиону Детройту в шести играх. В следующем сезоне Даллас второй раз подряд взял Кубок Президента и впервые в своей истории выиграл Кубок Стэнли. Модано стал самым результативным игроком плей-офф, набрав 23 (5+18) очка. Кроме того в Матче всех звезд НХЛ 1999 года Модано набрал 4 (1+3) очка и должен был стать MVP матча, но организаторы решили отдать приз легендарному Уэйну Гретцки (2+0), проводившему свой последний сезон в карьере. В следующем сезоне Даллас вновь вышел в финал Кубка Стэнли, но уступил Нью-Джерси в 6 играх. В пятой игре финальной серии, ставшей третьей по продолжительности за всю историю финалов Кубка Стэнли, Модано забил гол в третьем овертайме, а Даллас выиграл 1-0. Всего в плей-офф сезона 1999/00 Майк набрал 23 (10+13) очка, снова став лидером по этому показателю.
В сезоне 2003/04 Майк Модано, после ухода Дериана Хэтчера в Детройт, становится капитаном Даллас Старз. 17 марта 2007 года в матче с Нэшвиллом Модано сделал дубль, забив, таким образом, свои 502ую и 503ью шайбы в карьере (Джо Муллен завершил карьеру в 1997 году с 502 шайбами) и установив новый рекорд среди игроков-уроженцев США (Бретт Халл, забивший 741 гол и набравший 1391 очко, хоть и выступал за сборную США, родился в Канаде, а его отец Бобби Халл и дядя Деннис Халл защищали цвета сборной Канады) по числу шайб, заброшенных в НХЛ. 7 ноября 2007 года Модано вновь сделал дубль в игре с Сан-Хосе, набрав 1232ое и 1233ье очко в карьере(предыдущее достижение 1232 очка удерживал Фил Хаусли), став самым результативным игроком-уроженцем США в НХЛ. Второй гол Майк забил Евгению Набокову когда Даллас играл в меньшинстве. В сезоне 2008/09 Модано в последний раз сыграл в матче Всех звезд НХЛ, который, как и его первый, прошел в Монреале.
Сезон 2009/10 стал для Майка последним в Далласе, его контракт с клубом заканчивался. Всего за Даллас и Миннесоту Модано провел 1459 матчей в которых набрал 1359 (557+802) очков и является рекордсменом клуба повсем этим показателям. Последний матч в Далласе 8 апреля 2010 года команда проводила с Анахаймом и уступала со счетом 1-2 в конце третьего периода. На экране стадиона показали клип с подборкой лучших моментов с участием Модано за его карьеру, зрители устроили ему овацию, поднимали плакаты с просьбами не завершать карьеру. Аплодировали даже судьи и игроки Анахайма, а по щекам Модано текли слёзы. Спустя несколько минут Майк забил гол, сравняв счет, а в серии послематчевых буллитов забил победную шайбу. С 2 (1+1) очками он был признан лучшим игроком матча. Последний же матч сезона Даллас играл на выезде в Миннесоте, там где Модано начинал свою карьеру. Майк не смог набрать очков в этом матче, но снова был признан первой звездой встречи. Попрощаться с болельщиками Модано выехал на лёд в форме Миннесоты Норт Старз. Возможно, это было бы очень красивым завершением карьеры, но Майк решил иначе. Несмотря на то, что Даллас не предложил ему новый контракт, Модано объявил, что ещё не готов повесить коньки на гвоздь и, возможно, продолжит карьеру в другом клубе.
5 августа 2010 года Модано подписал однолетний контракт с Детройт Ред Уингз.
В апреле 2011 года Майк Модано сообщил, что намерен завершить карьеру по окончании сезона 2010/2011 из-за травмы запястья.
Руководство «Даллас Старс» приняло решение подписать с 41-летним форвардом Майком Модано, объявившим о завершении карьеры, однодневный контракт на сумму в 999 999 долларов в год. На подобный шаг «Звезды» пошли ради того, чтобы хоккеист смог уйти из большого спорта именно игроком «Далласа». Когда именно Модано сыграет свой прощальный матч, пока не известно.
Майк Модано выступал за сборную США на Кубке Канады в 1991 (серебро, поражение в финале от Канады), Кубке Мира в 1996 (золото, победа в финале над Канадой) и 2004 (бронза, поражение в полуфинале от Финляндии), а так же на Зимних Олимпийских играх 1998 (поражение в 1/4 от Чехии), 2002 (серебро, поражение в финале от Канады) и 2006 (поражение в 1/4 от Финляндии) годов. В 2006 году был капитаном сборной.