В детстве пел в хоре, играл в школьном театре. В 18 лет поступил Банфф-центр изящных искусств, затем в Альбертский университет, окончив который в 1986 году с актёрской степенью, начал играть сначала в театре Лондона, а потом и в Торонто. Будучи преимущественно театральным актёром, с 1988 года также неоднократно снимался в телефильмах, телесериалах и кино. Выступает и как музыкант, поет, играет на гитаре и фортепиано.
В 1988 году сыграл в фильме канадского режиссёра Пола Донована The Squamish Five, основанного на реальных событиях. Донован получил за этот фильм премию "Джемини" (Gemini Award). В 1990 году уже сам МакМанус был номинирован на ежегодную премию «Джини» за исполнение роли Ланса в фильме Атома Эгояна «Роли с текстом» (1989).
В 1994 году Майкл МакМанус вновь снимается у Пола Донована в фильме Paint Cans. Фильм не был оценен публикой, но сотрудничество актёра и режиссёра продолжилось и вылилось в участие МакМануса в научно-фантастическом сериале Донована «Лексс». Сериал пользовался значительным успехом и обрел культовый статус. МакМанусу досталась в нём одна из ключевых ролей - Кая, последнего представителя расы Бруннен-Джи, некогда Божественного Убийцы, бесчувственного и безжалостного, а ныне - ходячего мертвеца.
Впоследствии Майкл МакМанус продолжал играть в театре. В 2010 году он вновь снялся у Пола Донована - в фильме "Блиссе-штрассе" (Blissestrasse), который в настоящее время находится на стадии редактирования отснятого материала.