Учился в Университете Южной Калифорнии у Ингольфа Даля. Работал ассистентом и вторым дирижёром на Байройтском фестивале. В 1969 г. дебютировал с Бостонским симфоническим оркестром, заменив посредине концерта почувствовавшего себя дурно Уильяма Стейнберга, и до 1974 г. работал с оркестром как второй дирижёр. В 1971—1979 гг. возглавлял Филармонический оркестр Баффало; в тот же период часто выступал с Нью-Йоркским филармоническим оркестром в рамках Молодёжных (семейных) утренних концертов. В 1981—1985 гг. главный приглашённый дирижёр Лос-Анджелесского филармонического оркестра. В 1987 г. основал в Майами Симфонический оркестр Нового Света (англ. New World Symphony Orchestra) — учебно-концертный центр для исполнителей с высшим музыкальным образованием, предназначенный для выработки у них навыков игры в оркестре. В 1988—1995 гг. главный дирижёр Лондонского симфонического оркестра (затем его главный приглашённый дирижёр). С 1995 г. руководит Сан-Францисским симфоническим оркестром.
Тилсон Томас считается, прежде всего, специалистом по американской музыке. Он записал все симфонии Чарлза Айвза, постоянно исполняет с различными коллективами широкий круг произведений Аарона Копленда. В 1984 г. Тилсон осуществил первую запись значительного сочинения Стива Райха «Музыка пустыни», в 1976 г. записал Рапсодию в стиле блюз Джорджа Гершвина в оригинальной версии 1924 г. (для джазового оркестра) с включением фортепианной партии, записанной автором в 1925 г.
15 апреля 2009 г. Томас в Карнеги-холле дирижировал концертом симфонического оркестра, собранного интернет-сервисом YouTube из числа своих пользователей и включившего 96 музыкантов из более чем 30 стран мира.
Записи Тилсона Томаса удостоены восьми премий «Грэмми»: в 1976 г. он получил награду за лучшую запись хоровой музыки (Carmina Burana Карла Орфа с хором Кливлендского оркестра и Кливлендским хором мальчиков), в 1997 г. — за лучшую запись симфонической музыки (сюита из балета Сергея Прокофьева «Ромео и Джульетта»), в 2000 г. альбом из произведений Игоря Стравинского («Жар-птица», «Весна священная», «Персефона») был удостоен наград в номинациях «Лучшая оркестровая запись» и «Лучший альбом классической музыки». В 2003, 2004 и 2006 гг. премию получили осуществлённые Томасом записи трёх симфоний Густава Малера.
В 1993 г. Майкл Тилсон Томас был удостоен Премии Дитсона за вклад в музыкальную жизнь США.
Тилсон Томас является открытым геем и на протяжении более 30 лет живёт со своим партнёром и по совместительству менеджером Джошуа Робисоном, братом флейтистки Полы Робисон.