Был секретарём (с конца 1450-х гг.) салернского князя Роберто дель Сансеверино. Его сборник «Новеллино» («Novellino») — значительнейшее итальянское собрание новелл XV века (в 5 книгах 50 новелл). Оно вышло в Неаполе в 1476 году и не раз переиздавалось — это один из самых значительных памятников прозы Возрождения. Образцом для него служил «Декамерон» Дж. Боккаччо, которому, однако, Мазуччо Салернитанец уступает в искусстве изображения характеров. Книга посвящена Ипполите Марии Арагонской, герцогине Калабрийской, бывшей покровительницей писателя.
33-я новелла посвящена истории любви Mariotto и Giannozzo, которая затем была использована Луиджи да Порто в его произведениях «Giulietta e Romeo» и «Historia novellamente ritrovata di due nobili amanti». Эти три произведения наряду с более поздней версией Маттео Банделло и переводом на английский Артуром Бруком являлись источником для написания Шекспиром его знаменитой поэмы Ромео и Джульетта.
Джованни Понтано посвятил своему другу и собрату Мазуччо следующую эпитафию:
Он повестушки слагал для забавы и прелестью красил,
Шуток искусной игрой речь расцвечивая свою.
Духом высокий, высокий и родом, в степени равной
Он и ученым был друг, и сановитым мужам.
Имя Мазуций ему, Салерн знаменитый — отчизна
Здесь подарен земле, здесь и похищен он был.