Мег Тилли родилась в семье Гэрри Чана, американца китайского происхождения, и Патрисии Тилли, которая имеет ирландские и индейские корни, выросла в Британской Колумбии в Канаде. Её сестра — актриса Дженнифер Тилли. Мег Тилли училась танцам в «Connecticut Ballet Company» и «Throne Dance Theatre». В 1980 г. её ожидал первый успех в фильме Алана Паркера «Слава».
После травмы Мег Тилли была вынуждена оставить танцы и сконцентрироваться на актёрской карьере. В 1985 г. Тилли получила первую значительную роль в фильме «Агнесса Божья», где её партнёрами были Джейн Фонда и Энн Бэнкрофт. За участие в этом фильме Мег Тилли была награждена премией «Золотой глобус» и номинировалась на «Оскар». Тилли снималась в фильмах «Вальмон» с Колином Фёртом, «Качели», «Маскарад» с Ким Кэттролл, «Спи со мной».
Мег Тилли написала роман «Singing Songs». В 1995 г. она в последний раз снялась в телевизионном фильме «Journey» с участием Элайзы Душку. В 2006 году вышел второй роман Мег Тилли — «Gemma».
До 1989 г. Мег Тилли была замужем за кинопродюсером Тимом Циннеманном, у них двое детей. От пятилетних отношений с британским актёром Колином Фёртом у Тилли есть сын Уильям. С 1992 по 2002 г. она была замужем за бывшим президентом компании «Sony Pictures» Джоном Кэлли.