Мелина Канакаредес родилась в семье американских греков, она американка во втором поколении, при этом свободно говорит по-гречески. Её отец работал страховым агентом, затем стал владельцем кондитерской, мать — домохозяйка. Мелина — младшая из трёх сестёр. В раннем возрасте она увлеклась мюзиклами, в восемь лет дебютировала в постановке «Приключений Тома Сойера» на сцене местного общественного театра. В 1985 году Канакаредес окончила старшую школу Файрстоун в Акроне, после чего недолго изучала музыку, танцы и театральное искусство в Университете штата Огайо, позже перевелась в колледж Поинт-Парк в Питтсбурге. Во время учёбы снималась в рекламе и участвовала в сценических постановках.
В 1989 году Канакаредес окончила колледж, получив диплом бакалавра театральных искусств, и переехала в Нью-Йорк, где стала играть в театре. В 1991 году Мелина стала сниматься в старейшей американской мыльной опере «Путеводный свет», до своего ухода из телесериала в 1995 году она была дважды номинирована на дневную премию «Эмми в номинациях «лучшая молодая актриса» и «лучшая актриса второго плана». В 1992 году Мелина вышла замуж за кулинара Питера Константинадеса, с которым познакомилась в Университете Огайо.
В период с 1995 по 1998 годы Канакаредес играла эпизодические роли в сериалах «Строго на юг», «Полиция Нью-Йорка», «Тюрьма Оз», «Практика», «Покидая Лос-Анджелес», в 1996 году сыграла небольшую роль в фильме «Долгий поцелуй на ночь» с Джиной Дэвис и Сэмюэлем Л. Джексоном в главных ролях.
Пять сезонов, с 1999 по 2002 годы Канакаредес была ведущей актрисой драматического телесериала «Провиденс». Она играла роль пластического хирурга Сидни Хансен, уставшей от богатой жизни в Беверли-Хиллз и вернувшейся к семье в родной город Провиденс. В 2000 году у Мелины родилась дочь Зои. В 2001 году она снялась в фильме «15 минут» в роли девушки героя Роберта Де Ниро, также была одной из претенденток на главную роль в нашумевшей комедии «Моя большая греческая свадьба» (2002), но вынуждена была от неё отказаться из-за второй беременности. В 2003 году у Канакаредес родилась вторая дочь, Карина Элени. С 2004 года Мелина играет одну из главных ролей, детектива Стеллы Бонасеры, в телесериале «C.S.I.: Место преступления Нью-Йорк», рассказывающем о работе криминалистов в Нью-Йорке.