Гилберт родилась 8 мая 1964 года в Лос-Анджелесе, Калифорния. Мелисса была удочерена известным киноактёром Полом Гилбертом, после того, как он женился на матери будущей актрисы — Барбаре Крейн. У Мелиссы есть сестра — Сара Гилберт, а также брат - Джонатан Гилберт. Когда Мелиссе исполнилось восемь лет, её родители развелись, а через три года Пол Гилберт умер.
В 17 лет Мелисса встречалась с тогда ещё мало известный актёром Робом Лоу.Вскоре Лоу предложил Гилберт пожениться, она ответила согласием. При подготовке к свадьбе, Гилберт узнала, что она беременна. После того, как женщина сообщила Робу эту новость, Лоу сразу же разорвал с ней всякие отношения. Через несколько дней у Мелиссы случился выкидыш.
В 1980-х годах, Мелисса встретила и влюбилась в Бо Бринкмана. Они поженились в 1988 году, зная друг друга всего восемь недель. 1 мая 1989 года, она родила сына- Дакоту Павла Бринкмана. Мелисса и Бо развелись через четыре года после свадьбы (в 1992 году). Двое остаются друзьями ради своего сына.
Позже Мелисса вышла замуж за Брюса Бокслейтнера, у них есть сын по имени Майкл Гаррет (назван в честь Майкла Лэндона).Гилберт также являлась мачехой для двух сыновей Брюса от первого брака: Сэма (род. 1980) и Ли (р. 1985). 1 марта 2011 года, было подтверждено, что Мелисса и Брюс Бокслейтнер разошлись.
В 1973-ем году Мелисса получила роль в телевизионном сериале «Little House on the Prairie (Маленький дом в прериях)», в котором играла -вместе с Майклом Лэндоном вплоть до завершения сериала в 1983 Благодаря этому сериалу, Мелисса Гилберт была удостоена звезды на Аллее Славы в Голливуде. Актриса снималась в таких фильмах, как «Сердцу не прикажешь» (1983) или «Вавилон 5» (1996).