Мерседес Руель родилась 28 февраля 1948 года в нью-йоркском районе Квинс в семье агента ФБР и школьной учительницы. Её предками были выходцы из Ирландии, Германии и Кубы. Она обучалась в колледже Нью-Рочелл, который окончила в 1969 году.
Карьеру актрисы Мерседес начала в местном театре с небольших ролей. В конце 1970-х гг. она выступала на крупных нью-йоркский сценах, добившись большого успеха в пьесах «Я - не Раппапорт» и «Брак Бетт и Бу» в 1985 году , удостоившись за роль в последней премии «Оби». В 1991 роль в пьесе «Затерянные в Йонкерсе» принесла Мерседес премию «Тони».
Среди её киноролей наиболее известной является Энн Неаполитано в «Король-рыбак» в 1991 году. За эту роль Мерседес была удостоена премий «Оскар» и «Золотой глобус», как «Лучшая актриса второго плана». Также заметными стали её роли в таких фильмах, как «Последний киногерой» (1993), «Танцуй со мной» (1999) и телевизионном фильме «Джиа» (1998).
Мерседес замужем за художником Дэвидом Гейзером. В 1997 году они вместе усыновили сына Джейка. До этого, в 1978 году, Мерседес усыновила сына Кристофера, который впоследствии стал крёстным отцом Джейка.