О произношении его фамилии неоднократно спорили как в США, так и в других странах. В России широко распространено произношение «Гроунинг», но сам мультипликатор настаивает на том, что его фамилия рифмуется со словом «complaining», о чём он упомянул в одном из своих комиксов и в интервью журналу «Rolling Stone». В сериях «Симпсонов», где он появляется, его фамилия произносится «Грейнинг».
В семье Маргарет Грейнинг, бывшей учительницы, и Гомера Грейнинга, мультипликатора, режиссёра, сценариста и работника рекламы, Мэтт был третьим из пятерых детей.
Учился в университете «Evergreen State College» в городке Олимпия, штат Вашингтон; в этом учебном заведении, по словам Грейнинга, были довольно свободные нравы. Он был главным редактором университетской газеты «The Cooper Point Journal». В её еженедельных выпусках он проявлял талант журналиста, а позднее и иллюстратора, начав публиковать мини-комиксы. Там он подружился с Линдой Барри (англ. Lynda Barry; в дальнейшем она тоже стала знаменитым иллюстратором), когда узнал, что она отправила письмо писателю Джозефу Хеллеру, одному из любимых авторов Грейнинга, и получила от него ответ.
Во время работы в «Los Angeles Reader» Грейнинг познакомился со своей будущей женой Деборой Каплан (развелись в 1999 году). Позже, в 1984 году она помогла ему напечатать книгу комиксов «Любовь — это ад», которая имела огромный успех. Вскоре после этого Мэтт и Дебора покинули газету и основали фирму «Life in Hell Co.», которая занималась распространением творений Грейнинга.
В конце 80-х Грейнинг нарисовал ряд рекламных плакатов и иллюстрировал рекламные брошюры для корпорации Apple с персонажами «Жизни в аду».
«Жизнь в аду» по прежнему выпускается в некоторых газетах, кроме того, были выпущены сборники «Школа — это ад», «Работа — это ад», «Детство — это ад», «Большая книга ада», «Огромная книга ада» и другие.
В 1985 году Грейнингом заинтересовался продюсер Джеймс Брукс и предложил ему заняться анимацией. Это должны были быть небольшие анимированные зарисовки для развлекательной программы «Шоу Трейси Ульман». Предполагалось, что для этой цели будут использованы персонажи комикса «Жизнь в аду», но боясь потери авторских прав, Грейнинг решил придумать нечто новое: семейку Симпсонов.
Семья Симпсонов живёт по адресу 742 Evergreen Terrace (в русском переводе — Вечнозелёная аллея). На улице с таким же названием в детстве жил сам Мэтт. Персонажей Гомера и Мардж Грейнинг назвал в честь своих родителей. Дедушку Симпсона Мэтт Грейнинг отказался называть, оставив это сценаристам, но по случайному совпадению, он получил имя Эйб, как и дед Мэтта Грейнинга. Кроме того, сыновей Мэтта зовут Эйб и Гомер. Имена своих сестёр Грейнинг также использовал для персонажей «Симпсонов» Лизы, Мэгги и Пэтти.
19 апреля 1987 года «Симпсоны» впервые появились на экране и обрели неимоверную популярность, что привело к созданию получасовых серий, которые продолжают выходить уже 23 года — 17 декабря 1989—2012 года. Кроме того, летом 2007 года на экраны вышел полнометражный мультфильм о приключениях семейства Симпсонов.
19 февраля 2012 года на канале Fox была показана 500-я серия «Симпсонов».
Сам Грейнинг как анимированный персонаж неоднократно появлялся в сериях Симпсонов, а в серии «My Big Fat Geek Wedding» получил роль со словами.
Сериал создан совместно с Дэвидом Коуэном. Сериал повествует о приключениях команды Planet Express, действия которых разворачиваются в 3000 году. В 2003 году сериал был закрыт, но в 2007—2009 годах Fox выпустили 4 новых полнометражных фильма, которые позже были разбиты на 16 эпизодов. Позже начиная с 24 июня 2010 года по каналу Comedy Central начался показ новых 26 серий. Сам Мэтт изредка мелькал в сериале в виде головы в банке.