Уже во время учёбы в Королевской академии драматического искусства в 1992-95 гг. МакФейден участвовал в спектаклях и довольно быстро приобрёл известность как театральный актёр.
Его дебютной работой стала роль в минисериале BBC «Грозовой перевал» по одноимённому роману Эмили Бронте, после которой он стабильно продолжает карьеру на телевидении и в кино. За участие в телефильме Secret Life МакФейден был номинирован на соискание премии BAFTA в категории «Лучший ТВ-актёр».
В 2005 исполнил роль мистера Дарси в очередной экранизации романа Джейн Остин «Гордость и предубеждение».
Одна из его последних киноработ — роль шерифа Ноттингема в фильме 2010 года «Робин Гуд», где вместе с ним заняты такие актёры, как Рассел Кроу, Кейт Бланшетт и Ванесса Редгрейв.
С 2004 года Мэттью МакФейден женат на актрисе Кили Хоуз (англ. Keeley Hawes), с которой он познакомился на съёмках телесериала «Призраки» в 2002 году. У них двое детей — дочь Мэгги (р. 2004) и сын Ральф (р. 2006).