Участник Земского собора в 1598 году, на котором был выбран царём Борис Годунов. В 1600 — 1601 годах участвовал в переговорах с польским посольством, возглавляемым канцлером Л. Сапегой. в 1601-02 руководил ответным русским посольством в Польшу.Активный участник заговора против Лжедмитрия I, но после воцарения В. И. Шуйского был удалён из Москвы, получив назначение воеводой в Ивангород, а затем в Орешек.
В 1609 году бежал из Орешка в Тушино, где стал во главе наиболее пропольской группы русских феодалов. Возглавил посольство русской знати к Сигизмунду III под Смоленск, которое заключило договор с поляками об избрании Владислава IV Ваза русским царём в феврале 1610 года. С осени 1610 года — помощник польского коменданта в Москве А. Гонсевского. Добивался от патриарха Гермогена осуждения первого ополчения. В октябре 1611 года, совместно с князем Ю. Н. Трубецким, руководил русским посольством в Польшу с требованием присылки новых польских войск и отпуска Владислава в Москву. В Россию после этого Салтыков уже не вернулся. От Сигизмунда III он получил в Смоленском воеводстве крупные земельные пожалования. Его потомство пользовалось гербом Солтык.