Михаил Осипович Микешин родился 9 (21) февраля 1835 года в деревне Максимково Смоленской губернии близ Рославля. Обучался в Смоленске у местного иконописца. В 1852 году поступил в Академию художеств, где обучался по классу батальной живописи под руководством Б. П. Виллевальде. В 1858 году с отличием закончил Академию, получив большую золотую медаль за картину «Въезд Тилли в Магдебург». Проявившееся в годы учёбы романтическая трактовка патриотических тем принесла ему внимание царской семьи и Микешин был приглашен обучать рисованию Великих княжен.
Несмотря на то, что Микешин был, прежде всего, баталистом, представленный им проект памятника тысячелетия России в Новгороде победил на конкурсе (1859) и был принят к исполнению.
После этого М. О. Микешин получил ещё множество подобных заказов. Созданные по его проектам памятники Кузьме Минину в Нижнем Новгороде, адмиралу Грейгу в Николаеве и Александру II в Ростове-на-Дону стали иллюстрацией официальной формулы «самодержавие-православие-народность». Проекты Микешина побеждали и в международных конкурсах (например, памятник Педро IV в Лиссабоне).
Немногие Микешинские памятники пережили годы Советской власти. Среди них — Памятник Екатерине II в Санкт-Петербурге (1873) и памятник М. Ю. Лермонтову, Богдану Хмельницкому в Киеве (1888), Ермаку в Новочеркасске (1904) и уже упомянутый памятник тысячелетия России в Новгороде.
В 1876—1878 годах Микешин редактировал сатирический журнал «Пчела». Он печатал там свои карикатуры и публиковал иллюстрации к произведениям Н. В. Гоголя и Т. Г. Шевченко.
В 1892 году вместе с Ф. Ф. фон-Каналошый-Лефлером, будущим председателем, М. О. Микешин стал одним из главных основателей первого официально признанного Правительством (МВД) общества эсперантистов «Espero» («Надежда») в С.Петербурге. Обладая правами создавать свои отделения по всей стране и заниматься издательской деятельностью, это общество сыграло важную роль в распространении эсперанто в России.
Михаил Осипович Микешин скончался 31 января, 1896 года в Санкт-Петербурге. Похоронен на Никольском кладбище Александро-Невской лавры.