М. С. Щепкин родился 6 (17) ноября 1788 года в селе Красном Обоянского уезда Курской губернии в семье крепостных графа Г. С. Волькенштейна.
С 1799 по 1801 год Щепкин обучался в Судженском народном училище. Во время учёбы, в 1800 году, сыграл свою первую роль слуги Розмарина в комедии А. П. Сумарокова «Вздорщица». В 1801—1802 годах играл в домашнем театре графа Волькенштейна. Во время обучения в Курском народном училище (с 1801 по 1803) был суфлёром в Курском городском театре братьев М. Е., А. Е. и П. Е. Барсовых, а также переписывал тексты ролей для актёров. В 1805 году впервые выходит на профессиональную сцену: в спектакле «Зоа» по пьесе Л.-С. Мерсье он заменяет запившего актёра в роли Андрея-почтаря. С этого времени с разрешения графа Волькенштейна играет в театре братьев Барсовых.
В 1816 году Щепкин поступает в труппу И. Ф. Штейна и О. И. Калиновского и играет в Харькове (юго-запад Россиийской империи). В 1818 году становится актёром Полтавского театра, руководителем которого был писатель И. П. Котляревский, и занимает в труппе ведущее положение: специально для него Котляревский пишет роли в своих пьесах «Наталка-Полтавка» и «Москаль-Чаровник». Кроме того, Котляревский вместе с С. Г. Волконским организует сбор денег по подписке, чтобы выкупить Щепкина у барина — и в 1822 году актёр получает вольную.
После распада театра Котляревского в 1821 году Щепкин вернулся в труппу Штейна, выступал в Тульском театре.
В провинциальных театрах Щепкину приходилось исполнять самые разные роли, в том числе и женские (Еремеевна в «Недоросле» Д. И. Фонвизина, Баба Яга в одноименной комической опере, Д. П. Горчакова и М. Стабингера), в постановках разных жанров. Именно в это время начинает формироваться актёрский метод Щепкина: «искусство настолько высоко, насколько близко к природе». Актёр тщательно прорабатывает роли, стремясь воспроизводить характер персонажа как можно более жизненно, правдоподобно, обобщая в них жизненные наблюдения за типажами; вносит в роли неоднозначность, внутреннюю противоречивость. Наибольший успех ему принесли бытовые и лирико-комедийные роли, в том числе роли с «переодеваниями», требующие внешних и внутренних трансформаций.
Чиновник Конторы московских театров В. И. Головин вспоминал позднее:
Именно по инициативе В. И. Головина Щепкина в 1822 году пригласили в труппу московского театра (с 1824 года — Малый театр), в котором он остался до конца своей жизни. Дебют в московском театре состоялся 20 сентября 1822 года в ролях Богатонова в комедии М. Н. Загоскина «Г-н Богатонов, или Провинциал в столице» на сцене Театра на Моховой. За актёром быстро закрепляется слава «первого комического актёра для ролей характерных в так называемых высоких комедиях, для амплуа пожилых холостяков, благородных отцов, оригинальных мужей и вообще для представления самых трудных комических лиц». Однако даже в комических ролях ему удавалось находить драматический подтекст.
Освободиться от чисто комического репертуара Щепкину удаётся в 1830-е годы, когда на сцене Малого театра ставятся «Горе от ума» А. С. Грибоедова и «Ревизор» Н. В. Гоголя. В них актёр создает многогранные, выпуклые образы Фамусова и Городничего.
В 1835 году Щепкин в свой бенефис впервые сыграл Шейлока в «Венецианском купце» У. Шекспира и Симона в «Матросе» Т. Соважа и Ж. Делюрье — это по-новому раскрыло его драматический талант. Романтические трагедийные роли были встречены зрителем с недоумением, но затем стали восприниматься как достижение актёра.
Щепкин был дружен с А. Н. Островским, А. С. Пушкиным, Н. В. Гоголем, А. И. Герценом, Н. А. Некрасовым, Т. Н. Грановским, В. Г. Белинским, И. С. Тургеневым. Специально для актёра В. Г. Белинский пишет пьесу «Пятидесятилетний дядюшка, или Странная болезнь», Тургенев — пьесу «Нахлебник», а также роль Мошкина в пьесе «Холостяк»; А. И. Герцен, Т. Н. Грановский и Е. Ф. Корш переводят для него пьесу Ф. Мессинджера «Новый способ платить старые долги», Н. Х. Кетчер — «Генриха IV» и «Комедию ошибок» Шекспира. Однако Щепкин все равно ощущает однообразие предлагаемых ему ролей и тем.
В 1853 году во время единственной своей поездки за границу М. С. Щепкин встречался с А. И. Герценом; затем писал ему:
Эстетические принципы работы над ролью, глубокого проникновения в характер, осмысления персонажа, заложенные Щепкиным, в дальнейшем укреплялись в Малом театре и стали основой системы Станиславского.
Михаил Щепкин скончался 11 (23) августа 1863 года в Ялте. Похоронен на Пятницком кладбище в Москве.
Многие постановки шли на сцене московского Большого театра, поскольку это была единая труппа — московское отделение Императорских театров.