Каченовский родился в мещанской семье, он был сыном торговца вином, грека Качони. Был учёным-самоучкой, знал несколько иностранных языков, интересовался русской историей, славянской литературой. Его педагогическая и научная деятельность связана с Московским университетом. В 1805 году Каченовский получил звание магистра философии, а в 1806 году — доктора философии. С 1810 года он экстраординарный, а затем и ординарный профессор. С 1821 года по 1830 год он заведовал кафедрой истории, статистики и географии Российского государства, в 1830—1831 годах занимал должность профессора кафедры российской словесности, а с 1837 года и до своей кончины в 1842 году он являлся ректором Московского университета. Каченовский преподавал риторику, археологию, русскую и всеобщую историю, статистику, географию, этнологию. Каченовский был избран в 1841 году действительным членом Императорской Санкт-Петербургской Академии Наук по отделению русского языка и словесности. Был членом Московского цензурного комитета. Каченовский похоронен в Москве на Миусском кладбище.
Каченовский был сторонником идеи подложности Слова о полку Игореве. Среди его работ: «Параллельные места в русской летописи», «Об источниках по русской истории», «Нестор. Летописец на древнеславянском языке».
В литературной жизни Каченовский вёл активную борьбу с обществом «Арзамас».
Лекции Каченовского были сухи и монотонны. Сохранилась эпиграмма, Ф. И. Тютчева, бывшего его студентом, «Харон и Каченовский», по сюжету которой Харон удивляется, что Каченовский прибыл из мира живых, считая, что ему давно пристало бы томиться в загробном мире.