Сын архитектора Фермо Меризи и его второй жены Лючии Аратори, дочери землевладельца из городка Караваджо, неподалеку от Милана. Отец служил управляющим в доме Франческо I Сфорца, маркиза де Караваджо, хозяина этого городка. Отец умер от чумы, когда Микеланжело было пять лет. Учился с 1584 года у Симоне Петерцано в Милане, но по неизвестной причине закончил обучение раньше срока. Затем на четыре года пропадает из поля зрения и объявляется в Риме — нищим и голодным.
Первое время Караваджо сильно нуждался. Он поступил в мастерскую второстепенного, но бывшего в большой моде в Риме художника Чезари д’Арпино. По контракту Караваджо выполнял на картинах изображения цветов и фруктов. Позднее именно он откроет для итальянской живописи жанр натюрморта. Иногда своими заказами с Караваджо делился художник Антиведуто Граматика. Борромео, познакомившийся с Караваджо в пору его римской жизни, описал его как «человека неотёсанного, с грубыми манерами, вечно облачённого в рубище и обитающего где придётся. Рисуя уличных мальчишек, завсегдатаев трактиров и жалких бродяг, он выглядел вполне счастливым человеком» и признавал, что в картинах художника ему не всё нравилось. Скопив немного денег Караваджо рисует картину «Шулера», которую увидел кардинал дель Монте и пригласил художника на должность домашнего художника в свое имение.
В 1591 году Караваджо переехал во дворец своего покровителя кардинала дель Монте, где работал около пяти лет. Одним из поклонников живописи Караваджо и коллекционером его картин стал маркиз Винченцо Джустиниани.
В 1595 году несмотря на рекомендации, данные Джентилески, Граматики, Просперо Орси, Караваджо было отказано в приёме в Академию Святого Луки. Главным противником приёма Караваджо в Академию был её президент — Федерико Цуккаро. Он считал, что эффекты живописи Караваджо были следствием экстравагантного характера, а успехом его картины обязаны лишь своим «оттенком новизны», которую высоко ценили богатые покровители.
Караваджо рано пристрастился к азартным играм, делал долги, кроме того, обладал вспыльчивым нравом, не раз приносившим ему неприятности, часто задерживался римской полицией, но покровители защищали его, пока он не перешёл черту.
В мае 1606 года, после ссоры то ли во время игры в мяч, то ли из-за ставки, но в последующей драке, в которой участвовало десять человек, был убит Рануччио Томмазони. Караваджо был ранен и вывезен друзьями из Рима в Неаполь. Но ему всё равно был вынесен смертный приговор. За его голову была назначена награда.. Все ранние работы Караваджо, оставшиеся в мастерской, бесследно исчезли.
В 1607 году перебрался на остров Мальта. На Мальте Караваджо писал картины для церквей по заказу местных рыцарей-госпитальеров. 14 июля 1608 года становится рыцарем Мальтийского ордена, принеся клятву перед алтарём, который сам и расписал в период послушничества. В сентябре 1608 года повздорил со знатным рыцарем и ранил его. Караваджо посадили в яму, выдолбленную в известняковой скале. Он смог убежать, что невозможно без помощи людей, наделенных властью, и отправился на Сицилию. Рыцари официально исключили художника из ордена.
В 1608—1609 годах скитался по городам Сицилии. В 1609 году внезапно возвращается в Неаполь, под защиту Сфорца, так как ему стало известно, что раненный им рыцарь подослал к нему убийц. Теперь Караваджо даже спал с кинжалом. Во дворце Сфорца он был недосягаем, но однажды всё-таки решил пойти в питейное заведение, и на его пороге несколько мужчин нанесли ему удары ножами в лицо. Караваджо благодаря уходу за ним во дворце Сфорца всё-таки выжил, но практически стал неузнаваем из-за шрамов на лице.
В 1610 году узнав, что может быть прощён, и рассчитывая на помощь римских покровителей и прощение папы, отплыл из Неаполя в Рим. Во время шторма корабль пристал к пристани в городке Пало, где Караваджо был ошибочно арестован начальником гарнизона, принявшего его за бандита. За большую взятку его освободили, но корабль к этому времени уже уплыл со всем его имуществом (на этом корабле остались четыре картины, которые Караваджо вез с собой в Рим — они исчезли). Караваджо пришлось продолжить свой путь пешком.
Умер 18 июля 1610 года в городке Порто д’Эрколе при невыясненных обстоятельствах.
Он так и не узнал, что в Риме ему даровано полное прощение.
Драматическая жизнь Караваджо, полная приключений, соответствовала бунтарскому духу его творческой натуры. Уже в первых выполненных в Риме работах: «Маленький больной Вакх» (ок. 1591, Рим, галерея Боргезе), «Мальчик с фруктами» (ок. 1593, там же), «Вакх» (ок. 1593, Уффици), «Гадание» (ок. 1594, Лувр), «Лютнист» (ок. 1595, Эрмитаж), он выступает как смелый новатор, он бросил вызов главным художественным направлениям той эпохи — маньеризму и академизму, противопоставив им суровый реализм и демократизм своего искусства. Герой Караваджо — человек из уличной толпы, — римский мальчишка или юноша, наделённый грубоватой чувственной красотой и естественностью бездумно-жизнерадостного бытия; герой Караваджо предстает то в роли уличного торговца, музыканта, простодушного щёголя, внимающего лукавой цыганке, то в облике и с атрибутами античного бога Вакха.
Эти жанровые по своей сути персонажи, залитые ярким светом, вплотную придвинуты к зрителю, изображены с подчеркнутой монументальностью и пластической ощутимостью.
Жертвоприношение Исаака
Юдифь и Олоферн
Кающаяся Мария Магдалина
Давид и Голиаф
Шулеры. 1596. Уодсворт Атенеум. Хартфорд.
Не чуждаясь нарочито натуралистических эффектов, особенно в сценах насилия и жестокости («Жертвоприношение Исаака», ок. 1603, Уффици; «Юдифь и Олоферн», ок. 1596, собрание Коппи (сейчас выставляется в Палаццо Барберини), Рим), Караваджо в ряде других картин того же периода находит более глубокую и поэтически значительную трактовку образов («Отдых на пути в Египет», ок. 1595 и «Кающаяся Мария Магдалина», ок. 1596, галерея Дория-Памфили, Рим).
Период творческой зрелости (конец XVI — первое десятилетие XVII вв.) открывает цикл монументальных полотен, посвященных св. Матфею (1599—1602, церковь Сан-Луиджи-деи-Франчези, капелла Контарелли, Рим). В первом и самом значительном из них — «Призвание апостола Матфея», — перенеся действие евангельской легенды в полуподвальное помещение с голыми стенами и деревянным столом, сделав его участниками людей из уличной толпы, Караваджо в то же время выстроил эмоционально сильную драматургию великого события — вторжения света Истины в самые низы жизни. «Погребной свет», проникающий в тёмное помещение вслед за вошедшими туда Христом и св. Петром, высвечивает фигуры собравшихся вокруг стола людей и одновременно подчеркивает чудесный характер явления Христа и св. Петра, его реальность и одновременно ирреальность, выхватывая из темноты лишь часть профиля Иисуса, тонкую кисть его протянутой руки, жёлтый плащ св. Петра, в то время как фигуры их смутно проступают из тени.
Призвание апостола Матфея
Св. Матфей и ангел
Мученичество св. Петра
Положение во гроб
Обращение Савла. 1601. Церковь Санта Мария дель Пополо. Рим
Отдых на пути в Египет. 1596—1597. Галерея Дориа-Памфили
Взятие Христа под стражу. 1602, Национальная галерея. Дублин
Во второй картине этого цикла — «Мученичество св. Матфея» — возобладало стремление к более бравурному и эффектному решению. Третья картина — «Св. Матфей и ангел» (впоследствии находилась в берлинском Музее императора Фридриха и погибла во время Второй мировой войны) — была отвергнута заказчиками, шокированными грубым, простонародным обликом апостола. В алтарных картинах «Мученичество св. Петра» и «Обращение Савла» (1600—1601, Санта-Мария-дель-Пополо, капелла Черази, Рим) Караваджо находит баланс между драматической патетикой и вызывающими натуралистическими деталями. Ещё более органично соединяет он подчеркнуто плебейский облик персонажей и глубину драматического пафоса в скорбно-торжественных алтарных картинах «Положение во гроб» (1602—1604, Ватиканская пинакотека) и «Успение Марии» (1605—1606, Лувр), вызвавших восхищение молодых художников, в том числе Рубенса (по его настоянию «Успение Марии», отвергнутое заказчиками, было куплено герцогом Мантуи).
Патетические интонации свойственны и выполненному в изгнании алтарю «Семь дел милосердия» (1607, Монте делла Мизерикордия, Неаполь), написанному с огромной живописной энергией. В последних работах — «Казнь Иоанна Крестителя» (1608, Ла Валетта, собор), «Погребение св. Лючии» (1608, Санта Лючия, Сиракузы), «Поклонение пастухов» (1609, Национальный музей, Мессина) доминирует необъятное ночное пространство, на фоне которого смутно проступают очертания строений и фигуры действующих лиц. Искусство Караваджо оказало огромное влияние на творчество не только многих итальянских, но и ведущих западноевропейских мастеров XVII века — Рубенса, Йорданса, Жоржа де Латура, Сурбарана, Веласкеса, Рембрандта. Караваджисты появились в Испании (Хосе Рибера), Франции (Трофим Биго), Фландрии и Нидерландах (Геррит ван Хонтхорст, Хендрик Тербрюгген, Юдит Лейстер) и других странах Европы, не говоря о самой Италии (Орацио Джентилески, его дочь Артемизия Джентилески).
Преданность Караваджо реализму иногда заходила очень далеко. Таким крайним случаем является история создания полотна «Воскрешение Лазаря». Как известно по Библии, это произошло на третий день после погребения. Чтобы достичь достоверности, Караваджо приказал двум нанятым работникам выкопать недавно захороненное тело и держать его, пока он рисует. Не выдержав ужасного запаха, работники бросили труп и хотели убежать. Но Караваджо, пригрозив им ножом, заставил их продолжить держать труп, пока он не закончит рисунок.