Микеле Плачидо родился 19 мая 1946 года в городе Асколи-Сатриано. После службы в армии Плачидо работал в полиции Рима. Увлёкшись театром, он поступил в Академию драматического искусства. В 1969 году сыграл первую роль на сцене.
С 1972 года начал сниматься в кино. Плачидо играл в картинах итальянских режиссёров «Народный роман» (1974) Марио Моничелли, «Божественное создание» (1975) Луиджи Коменчини, «Триумфальный марш» (1976) и «Прыжок в пустоту» (1979) Марко Беллоккио, «Эрнесто» (1978) Сальваторе Сампери (премия Берлинского кинофестиваля), «Аньезе идет на смерть» (1976) Джулиано Монтальдо, «Отель Кляйнхоф» (1977) и «Фонтамара» (1980) Карло Лидзани, «Корлеоне» (1978) Паскуале Скуитьери, «Три брата» (1981) Франческо Рози, «Шопен» (1983) Лучано Одоризио, «Связь через пиццерию» (1985) Дамиано Дамиани, «Мери навсегда» (1989) Марко Ризи.
Всемирную известность получил после роли комиссара Коррадо Каттани в телесериале «Спрут», где отыграл четыре сезона. Сериал «Спрут» имел очень большую популярность в бывшем СССР, а имя комиссара Каттани стало нарицательным.
В 1991 году Микеле Плачидо сыграл роль русского офицера-десантника майора Михаила Бандуру в фильме Владимира Бортко «Афганский излом». Во время съемок этого фильма, в горах Таджикистана, произошли события, в результате которых Микеле Плачидо едва остался жив. Весной 1991 г. в Таджикистане начались волнения и столкновения на межнациональной почве, между таджиками и узбеками. Съемочная группа возвращалась со съемок, вдруг их окружила толпа озверевших людей вооруженных автоматами, угрожая они насильно вытащили группу из машин. Среди них был испуганный Микеле Плачидо. Увидев его, разъяренная толпа разом преобразилась и с восторженными криками: «Комиссар Каттани! Комиссар Каттани!» бросилась обнимать и брать у растерявшегося актера автографы. Позднее Плачидо сказал:«Для меня это был самый настоящий шок! Я даже представить себе не мог, что где-то в глухих горах, в Таджикистане, люди знают о комиссаре Каттани!»
С 1990-х годов актер занимается режиссурой — «Пуммаро»/«Помидор» (1990), «Кровные подруги» (1992), «Мещанский герой» (1995).
Член жюри 63-го Венецианского кинофестиваля (2006).
Плачидо был дважды женат, имеет шестерых детей, старшая дочь Виоланте Плачидо (Violante Placido) — актриса.