Спиллейн родился в Бруклине (Нью-Йорк). Во время Второй мировой войны служил в авиации.
Свою писательскую карьеру он начинал как автор текстов для комиксов. Первый роман «Суд — это я» Спиллейн опубликовал в 1946 году. Героем этой и ещё одиннадцати книг стал частный детектив Майк Хаммер, один из самых популярных персонажей массовой культуры. Романы Спиллейна многократно экранизировались в кино и на телевидении.
Спиллейн сам сыграл роль детектива в кино (Кольцо страха / Ring of Fear, 1954). Классикой стали фильмы по его новеллам, включая «Kiss Me Deadly» (1955) и «The Girl Hunters» (1963), с его же участием. В фильме «The Girl Hunters» Спиллейн сыграл своего же героя Хаммера (и это один из редчайших случаев в истории, когда автор играет роль созданного им же героя). Появлялся он и в роли писателя в телесериале о Коломбо.
В 1965 году Спиллейн второй раз женился. Его избранницей стала Шерри Мэлину (Sherri Malinou), фотомодель, которая позировала в откровенной позе на обложке его книги 1972 года «The Erection Set» (как раз ей и посвящённой).
Огромный успех Спиллейна, обычно приписывают удачной смеси его грубоватого языка, жесткости персонажей и обилия эротических сцен. Его книги, как сказал другой автор детективов Рэймонд Чандлер, можно называть «смесью насилия и неприкрытой порнографией». Тем не менее он стал классиком жанра.
В десятке самых массовых американских книг, опубликованных между 1895 и 1965 годами, значилось семь романов Спиллейна. «Это позор!», — обратился к писателю некий нью-йоркский литератор. «Вам повезло, что я не написал ещё три романа», — парировал Микки.
Умер в своем доме в Чарльстоне, штат Южная Каролина 17 июля 2006 года от рака.