Мишель Пфайффер родилась в городе Санта-Ана в Калифорнии 29 апреля 1958 года. Она была вторым из четырёх детей подрядчика кондиционеров Ричарда Пфайффера и домохозяйки Донны Таверна. Отец имел нидерландское, немецкое и ирландское происхождение, мать — шведское и швейцарское. В её семье есть старший брат Рик и две младших сестры, Диди и Лори, тоже снимающихся в кино. Вскоре после рождения Мишель, семья переехала в Мидвей-Сити, а затем в Фонтан Вэллей, где в 1978 году Мишель закончила школу. В подростковом возрасте Мишель была очень сложной и с трудом высиживала на уроках. Одним из её хобби был сёрфинг, и он же был одной из причин хронических прогулов в школе. После уроков она посещала занятия по театральному искусству, но всерьёз о профессии актрисы Мишель тогда не задумывалась. Поскольку родители были несколько стеснены в средствах, Мишель уже с четырнадцати лет вынуждена была искать работу и первой её профессией была продавщица в магазине готовой одежды. Затем Мишель попробовала учиться в коледже, но ей это не понравилось, и она ушла. Затем она провела год в Голден Вест Колледже, изучая юриспруденцию, работая при этом контролером в супермаркете. В 1978 году Мишель участвовала в конкурсе красоты «Мисс Калифорния». В кино снимается с конца 1970-х годов, но известность приобрела в середине 1980-х после съёмок в известных фильмах «Леди-ястреб» и «Иствикские ведьмы».
Мишель Пфайффер была два раза замужем: за Питером Хортоном (1981—1988) и за Дэвидом Е. Келли (с 1993 года). У неё есть приёмная дочь Клаудиа-Роза (р. 1992) и родной сын Джон-Генри (р. 1994).