Родригес родилась в штате Техас, отец-пуэрториканец Рафаэль Родригес, служивший в Армии США, мать, Кармен Милади Пэйред, уроженка Доминиканской Республики; её родители развелись в 1986 году. В общем количестве, у неё 10 родных и неполнородных сибсов. Мишель частично воспитывала её глубоко религиозная бабушка в вере Свидетелей Иеговы (вере её матери), но Мишель впоследствии отказалась от этого конкретного вероисповедания.
Родригес переехала на два года в Доминиканскую республику со своей матерью, когда ей было 8 лет, и после жила в Пуэрто-Рико до одиннадцати; потом они поселились в Джерси-Сити, Нью-Джерси. Мишель бросила школу в 17 лет, но позже вернулась и получила свой аттестат. Родригес немного посещала бизнес-школу с целью стать режиссёром и писателем.
Родригес пыталась добиться карьеры в шоу-бизнесе, снимаясь в массовке, пока однажды не увидела объявление об открытом кастинге на низкобюджетный независимый фильм «Женский бой». Мишель обошла других 350 кандидатов на роль в фильме, и была отобрана на роль Дианы Гузмен, обеспокоенной своими несчастьями и сделавшей выбор направлять свою агрессию на тренировки по боксу. Это было её первое прослушивание. Фильм вышел в 2000 году, и игру Родригес заметили как критики, так и публика.
Впоследствии она получила примечательные роли в других удачных фильмах, включая «Форсаж» и «Обитель зла». В 2002 году она получила 34 место в списке 100 самых сексуальных женщин по версии журнала Maxim.
В 2004 Родригес приняла участие в озвучке игры «Halo 2». Также озвучивала Лиз Рикарро в сериале «IGPX» канала Cartoon Network. В 2005 и 2006 сыграла роль жёсткого полицейского Аны-Люсии Кортес в телесериале «Остаться в живых» во втором сезоне. Сообщают, что её персонаж был убит из-за разногласия с создателями, хотя сама Родригес настаивает, что по сценарию её персонажа должны были убить ещё с самого начала. Она позже возвращалась в сериал в 2009 и 2010 году в несколько серий.
В 2008 году она появилась в «Битва в Сиэтле» вместе с Шарлиз Терон. 6 марта 2008 года стало известно, что Мишель согласилась на роль в четвертой части «Форсажа», выпущенного в кинотеатрах 3 апреля 2009 года. Мишель также снялась в высоко-бюджетном научно-фантастическом приключенческом фильме «Аватар» Джеймса Кэмерона, который был выпущен 18 декабря 2009 года. Снялась (и выступила в качестве продюсера) в независимом фильме «Кровавый тропик», основанный на истории сестёр Мирабаль, которые были убиты в 1960 году доминиканским диктатором Трухильо за противодействие его правлению.
По состоянию на 12 июля 2010 года фильмы с участием Мишель достигли $1,272,734,719 в Соединенных Штатах и $3,686,521,043 в мире. Также появилась в фильме Роберта Родригеса «Мачете» в 2010 году и в научно-фантастическом фильме «Инопланетное вторжение: Битва за Лос-Анджелес» в 2011 году.
В настоящее время Мишель работает над двумя сценариями. Первый — семейный фильм, основывающийся на концепции «2012 историй о чистоте, животных и детях». Второй — версия американского ремейка немецкого фильма 1997 года «Бандиты», который она описывает, как «о четырех девушках, сбежавших из тюрьмы и преследуемых по всей стране федералами и как MTV представителями».
В начале 2000 года прекратила отношения со своим бойфрендом-мусульманином из-за религиозных требований с его стороны. На съёмках фильма «Форсаж» у Родригес был роман с Вином Дизелем в 2001 году.
В 2003 году была сфотографирована целующейся с бойфрендом Кайли Миноуг Оливером Мартинесом (коллегой по съемкам S.W.A.T) на вечеринке на яхте P. Diddy на юге Франции .
В 2005 году бисексуальная актриса Кристанна Локен призналась, что у них были отношения, хотя Родригес этого не подтверждала. В 2006 году Мишель призналась английскому журналу Cosmopolitan, что она не лесбиянка, хотя имела эксперименты с обоими полами.
В июне 2007 года журнал Curve написал статью про Мишель под названием «Плохая бисексуальная девочка». Pодригес никогда не давала интервью этому журналу и в ответ использовала свой блог, чтобы выразить свои недовольства.
В начале 2008 года Мишель снова была сфотографирована с Мартинесом, обедающая в отеле Chateau Marmont Hotel в Лос-Анджелесе, где актер остановился. Репортеры утверждали, что Мишель была также замечена, выходящей с утра из этого отеля.
В ноябре 2008 года, во время интервью доминиканскому журналу «Cayena», Родригес окончательно заявила, что она не лесбиянка.
В марте 2002 года Родригес была арестована и обвинена в нападении на свою соседку по комнате.
В ноябре 2003 года Родригес была вызвана в суд по обвинению в двух дорожных происшествиях: 22 июля она покинула место ДТП после того, как сбила мотоциклиста. А 4 ноября она превысила скорость при проезде через перекрёсток, будучи в нетрезвом состоянии. В обоих случаях у неё на время приостанавливали действие водительских прав В июне 2004 предстала перед судом в Лос-Анджелесе с нежеланием оспаривать эти три обвинения: покидание места ДТП, езда в нетрезвом виде и вождение с приостановленными водительскими правами. Её посадили в тюрьму на 48 часов и предписали выполнять общественные работы в двух моргах и больницах Нью-Йорка. Завершив трёхмесячную программу отучения от алкоголя, она получила испытательный срок на 3 года.
В 2005 году во время съёмок «Остаться в живых» на Гавайях, Родригес было многократно приказано остановиться: она ехала со скоростью 83 мили/час вместо положенных 55. 1 ноября она была оштрафована на $357, заплатила $300 штрафа за превышение скорости (90 при разрешённой 35) 20 октября, а также была оштрафована на $197 за езду со скоростью 80 миль в час при разрешённых 50 24 августа.
Родригес и её коллега по сериалу «Остаться в живых» Синтия Уотрос, которая ехала на другой машине, были остановлены и арестованы утром 1 декабря 2005 на Гавайях, обе не прошли тесты на алкоголь. Им пришлось заплатить залог $500. Полицейские снимки были выложены на сайте Smoking Gun. Родригес обращалась с просьбой не предъявлять обвинение, но в апреле 2006, она предстала перед судом за вождение в нетрезвом виде. Она выбрала штраф $500 и 5 дней в тюрьме вместо 240 часов общественных работ. В течение мая 2006 в интервью телекомпании ABC в Шоу «Good Morning America», Родригес сказала, что суровые испытания принуждают её взрослеть. Обстоятельство того, что она и Синтия Уотрос были убиты в сериале, воспринялся многими фанатами, как результат их ареста, однако Родригес и продюсеры заявили, что их уход из шоу был запланирован ещё в начале сезона, а аресты — это только совпадение.
В связи с тем, что инцидент на Гавайях являлся нарушением её Лос-Анджелесского испытательного срока, Родригес была приговорена к тюремному заключению на 60 дней и 30-дневной программе по лечению от алкогольной зависимости, а также к 30 дням общественных работ 1 мая 2006. В связи с переполненностью тюрьмы, она была освобождена в тот же день, как села. В июне 2006 ей пришлось выполнять постановление суда, то есть заниматься общественными работами.