Мишель Уильямс родилась в городе Калиспелл (штат Монтана, США) в семье домохозяйки и известного трейдера Ларри Уильямса. Когда ей было 9 лет, семья переехала в Сан-Диего, и девочка стала интересоваться актёрским искусством. В 15 лет Мишель бросила школу, чтобы начать свою актёрскую карьеру в сериале «Лето наших надежд». До этого она получала небольшие роли в фильмах «Особь» и «Лэсси».
Хотя первоначально Уильямс снималась в основном в молодёжных комедиях, в дальнейшем её стали чаще приглашать на роли в независимом кино, например, «Станционный смотритель» и «Земля изобилия». За роль в фильме «Венди и Люси» её номинировали на премию «Независимый дух». За роль в фильме «Горбатая гора» Уильямс номинировали на Оскар и Золотой глобус.
Во время съёмок «Горбатой горы» Уильямс начала встречаться с Хитом Леджером, от которого в 2005 году родила дочь Матильду. В сентябре 2007 года пара рассталась, из-за чего Леджер страдал от депрессий. В январе 2008 Леджер скончался от передозировки медикаментов. В знак траура работы над проектами Уильямс были приостановлены.
В начале 2010 года в прокат вышел фильм Скорсезе «Остров проклятых», в котором Мишель сыграла умершую жену героя Леонардо Ди Каприо. В 2011 году была номинирована на «Оскар» как лучшая актриса за роль в фильме «Голубой Валентин».
За исполнение роли Мэрилин Монро в трагикомедии «7 дней и ночей с Мэрилин» Мишель Уильямс была удостоена первой статуэтки премии «Золотой глобус» и номинаций на премии «Оскар» и BAFTA.