Отец Мусоргского происходил из старинного дворянского рода Мусоргских. До 10-летнего возраста Модест и его старший брат Филарет получали домашнее образование. В 1849 году, переехав в Петербург, братья поступили в немецкое училище Петришуле. Через несколько лет, не закончив училище, Модест был отдан на обучение в Школу гвардейских подпрапорщиков, которую закончил в 1856 году. Затем Мусоргский недолго служил в лейб-гвардейском Преображенском полку, потом в главном инженерном управлении, в министерстве государственных имуществ и в государственном контроле.
К моменту вступления в музыкальный кружок Балакирева Мусоргский был великолепно образованным и эрудированным русским офицером (свободно читал и изъяснялся на французском и немецком языках, разбирал латынь и греческий) и стремился стать (как он сам выражался) «музыкусом». Балакирев заставил Мусоргского обратить серьёзное внимание на музыкальные занятия. Под его руководством Мусоргский читал оркестровые партитуры, анализировал гармонию, контрапункт и форму в сочинениях признанных русских и европейских композиторов, развивал в себе навык их критической оценки.
Игре на фортепиано Мусоргский учился у Антона Герке и стал хорошим пианистом. От природы обладая красивым камерным баритоном, он охотно пел на вечерах в частных музыкальных собраниях. В 1852 г. фирмой Бернард в Санкт-Петербурге издана фортепианная пьеса Мусоргского, первая публикация композитора. В 1858 г. Мусоргский написал два скерцо, из которых одно было инструментовано им для оркестра и в 1860 г. исполнено в концерте Русского музыкального общества, под управлением А. Г. Рубинштейна.
Работу над крупной формой Мусоргский начал с музыки к трагедии Софокла «Эдип», но не окончил её (один хор был исполнен в концерте К. Н. Лядова в 1861 г., а также издан в числе посмертных произведений композитора). Следующие большие замыслы — оперы по роману Флобера «Сала?мбо» (другое название — «Ливиец») и на сюжет «Женитьбы» Гоголя — также не были реализованы до конца. Музыку из этих набросков Мусоргский использовал в своих позднейших сочинениях.
Следующий крупный замысел — оперу «Борис Годунов» по трагедии А. С. Пушкина — Мусоргский довёл до конца. Премьера на сцене Мариинского театра в Санкт-Петербурге в 1874 г. состоялась на материале второй редакции оперы, в драматургию которой композитор был вынужден внести значительные измененения, поскольку репертуарный комитет театра забраковал первую редакцию за «несценичность». В течение 10 последующих лет «Борис Годунов» был дан 15 раз и затем снят с репертуара. Только в конце ноября 1896 г. «Борис Годунов» снова увидел свет — в редакции Н. А. Римского-Корсакова, который «исправил» и переинструментовал всего «Бориса Годунова» по своему усмотрению. В таком виде опера была поставлена на сцене Большой залы Музыкального общества (новое здание Консерватории) при участии членов «Общества музыкальных собраний». Фирма Бессель и К° в Санкт-Петербурге выпустила к этому времени новый клавир «Бориса Годунова», в предисловии к которому Римский-Корсаков объясняет, что причинами, побудившими его взяться за эту переделку, были якобы «плохая фактура» и «плохая оркестровка» авторской версии самого Мусоргского. В Москве «Борис Годунов» был поставлен впервые на сцене Большого театра в 1888 г. В наше время возродился интерес к авторским редакциям «Бориса Годунова».
В 1872 г. Мусоргский задумал драматическую оперу («народную музыкальную драму») «Хованщина» (по плану В. В. Стасова), одновременно работая и над комической оперой на сюжет «Сорочинской ярмарки» Гоголя. «Хованщина» была почти полностью закончена в клавире, но (за исключением двух фрагментов) не инструментована. Первую сценическую редакцию «Хованщины» (в том числе инструментовку) в 1883 году выполнил Н. А. Римский-Корсаков. В том же году фирма Бессель и К° издала её партитуру и клавир. Первое исполнение «Хованщины» состоялось в 1886 году в Санкт-Петербурге, в зале Кононова, силами любительского Музыкально-драматического кружка. В 1958 году Д. Д. Шостакович выполнил ещё одну редакцию «Хованщины». В настоящее время опера ставится преимущественно в этой редакции.
Для «Сорочинской ярмарки» Мусоргский сочинил два первых акта, а также для третьего акта несколько сцен: Сон Парубка (где использовал музыку симфонической фантазии «Ночь на Лысой горе», сделанную ранее для неосуществленной коллективной работы — оперы-балета «Млада»), Думку Параси и Гопак. Ныне эту оперу ставят в редакции В. Я. Шебалина.
В 1870-е годы Мусоргский болезненно переживал постепенный развал «Могучей кучки» — тенденцию, которую он воспринял как уступку музыкальному конформизму, малодушие, даже измену русской идее. Мучительно было непонимание его творчества в официальной академической среде, как, например, в Мариинском театре, руководимом тогда иностранцами и сочувствующими западной оперной моде соотечественниками. Но во сто крат больнее оказалось неприятие его новаторства со стороны людей, которых он считал близкими друзьями (Балакирева, Кюи, Римского-Корсакова и др.):
Эти переживания непризнанности и «непонятости» получили выражение в «нервной лихорадке», усилившейся во 2-й половине 1870-х годов, и как следствие — в пристрастии к алкоголю. Мусоргский не имел обыкновения делать предварительные наброски, эскизы и черновики. Он подолгу всё обдумывал, сочинял и записывал набело совершенно готовую музыку. Эта особенность его творческого метода, помноженная на нервную болезнь и алкоголизм, и послужила причиной замедлившегося процесса создания музыки в последние годы его жизни. Уволившись из «лесного ведомства», он лишился постоянного (хотя и небольшого) источника доходов и довольствовался случайными заработками и незначительной финансовой поддержкой друзей. Последним светлым событием стала устроенная его другом, певицей Д. М. Леоновой поездка в июле-сентябре 1879 года по югу России. В ходе гастролей Леоновой Мусоргский выступил как её аккомпаниатор, в том числе (и часто) исполнял собственные новаторские сочинения. Концерты русских музыкантов, которые были даны в Полтаве, Елизаветграде, Николаеве, Херсоне, Одессе, Севастополе, Ростове-на-Дону и других городах, проходили с неизменным успехом, уверившем композитора (хотя и ненадолго), что путь его «к новым берегам» избран верно.
Мусоргский умер в военном госпитале, куда был помещён после приступа белой горячки. Там же за несколько дней до смерти Илья Репин написал (единственный прижизненный) портрет композитора. Мусоргский был похоронен на Тихвинском кладбище Александро-Невской лавры. В 1935—1937 годах в связи с реконструкцией и перепланировкой так называемого Некрополя мастеров искусств (арх. Е. Н. Сандлер и Е. К. Реймерс) площадь перед лаврой была существенно расширена и соответственно линия Тихвинского кладбища была перенесена. При этом на новое место советская власть переместила только надгробия, могилы же закатали асфальтом, в том числе и могилу Мусоргского. На месте захоронения Модеста Петровича ныне находится автобусная остановка. Первой на этот факт указала внучатая племянница Мусоргского, о чём по ТВ рассказал Евгений Нестеренко.
В музыкальном творчестве Мусоргского нашли очень оригинальное и яркое выражение русские национальные черты. Эта определяющая особенность его стиля проявила себя многообразно: в умении обращаться с народной песней, в мелодических, гармонических и ритмических особенностях музыки, наконец, в выборе сюжетов, главным образом, из русской жизни. Мусоргский — ненавистник рутины, для него в музыке не существовало авторитетов. На правила музыкальной «грамматики» он обращал мало внимания, усматривая в них не положения науки, а лишь сборник композиторских приёмов прежних эпох. Отсюда постоянное стремление Мусоргского-композитора к новизне во всём.
Специальность Мусоргского — музыка вокальная. С одной стороны, он стремился к реализму, с другой стороны, к красочному и поэтическому раскрытию слова. В стремлении следовать слову музыковеды усматривают преемственность с творческим методом А. С. Даргомыжского. Любовная лирика как таковая привлекала его мало. Широко проявляется специфическая стилистика Мусоргского в тех случаях, когда он обращается к русской крестьянской жизни. Богатой колоритностью отмечены песни Мусоргского «Калистрат», «Колыбельная Ерёмушки» (слова Н. А. Некрасова), «Спи-усни, крестьянский сын» (из «Воеводы» А. Н. Островского), «Гопак» (из «Гайдамаков» Т. Шевченко), «Светик Савишна» и «Озорник» (обе последние — на слова Мусоргского) и мн. др. В таких песнях и романсах Мусоргский находит правдивое и драматичное музыкальное выражение для безысходности и скорби, которая скрыта под внешним юмором текста песен. Юмор, ирония и сатира вообще хорошо удавались Мусоргскому (в сказке про «Козла», в долбящем латынь «Семинаристе», влюблённом в поповскую дочь, в музыкальном памфлете «Раёк», в песне «Спесь» и др.). Выразительная декламация отличает песню «Сиротка» и балладу «Забытый» (на сюжет известной картины В. В. Верещагина). Мусоргский сумел найти совсем новые, оригинальные задачи, применить новые своеобразные приёмы для их выполнения, что ярко выразилось в его вокальных картинах из детской жизни, в небольшом цикле под заглавием «Детская» (текст принадлежит композитору). Исключительной драматической силой отличается вокальный цикл «Песни и пляски смерти» (1875—1877; слова Голенищева-Кутузова; «Трепак» — картина замерзающего в лесу, в метель, подвыпившего крестьянина; «Колыбельная» рисует мать у постели умирающего ребёнка и т. д.).
Самые масштабные творческие достижения Мусоргского сосредоточены в области оперы, собственную разновидность которой он назвал (в том числе и для того, чтобы его творения в этом жанре не вызвали ассоциацию с господствовавшей в России концертно-романтической оперной эстетикой) «музыкальной драмой». «Борис Годунов», написанный по одноимённой драме Пушкина (а также под большим влиянием трактовки этого сюжета Карамзиным), — одно из лучших произведений мирового музыкального театра. Музыкальный язык и драматургия «Бориса» означали полный разрыв с рутиной тогдашнего оперного театра, действие «музыкальной драмы» совершалось отныне специфически музыкальными средствами. Обе авторские редакции «Бориса Годунова» (1869 и 1874 гг.), значительно отличаясь друг от друга по драматургии, являются по сути двумя равноценными авторскими решениями одной и той же трагической коллизии. Особенно новаторской для своего времени оказалась первая редакция (которая не ставилась на сцене вплоть до середины XX века), сильно отличавшаяся от господствовавших во времена Мусоргского романтических стереотипов оперного представления. Именно этим объясняется первоначальная резкая критика «Бориса», увидевшая в новациях драматургии «неудачное либретто», а в музыке — «многие шероховатости и промахи».
Такого рода предрассудки во многом были характерны прежде всего для Римского-Корсакова, утверждавшего, что в инструментовке Мусоргский малоопытен, хотя она иногда не лишена колоритности и удачного разнообразия оркестровых красок. От него подобные утверждения перекочевали и в советские учебники музыкальной литературы. В действительности не только инструментовка, но и весь стиль Мусоргского не укладывались в прокрустово ложе романтической музыкальной эстетики, которая господствовала в годы его жизни.
Ещё в большей степени скептическое отношение коллег и современников коснулось следующей оперы Мусоргского (жанр её обозначен самим автором как «народная музыкальная драма») «Хованщина» — на тему исторических событий в России конца XVII века (раскола и стрелецкого бунта). «Хованщина», в основу которой Мусоргский положил собственный сценарий и текст, писалась с большими перерывами и к моменту его смерти не была закончена. Необычен и замысел этого произведения, и его масштаб. По сравнению с «Борисом Годуновым» «Хованщина» является не просто драмой одного исторического лица (через которую раскрывается тема власти, преступления, совести и возмездия), а уже своего рода «безличной» историософской драмой, в которой, в отсутствие ярко выраженного «центрального» персонажа (характерного для стандартной оперной драматургии того времени), раскрываются целые пласты народной жизни и поднимается тема духовной трагедии всего народа, совершающейся при сломе его традиционного исторического и жизненного уклада.
Мусоргский оставил лишь несколько сочинений для оркестра, из которых выделяется симфоническая картина «Ночь на Лысой горе». Это — колоритная картина «шабаша духов тьмы» и «величания Чернобога». Заслуживает внимания «Интермеццо» (сочинено для фортепиано в 1861 г., инструментовано в 1867 г.), построенное на теме, напоминающей музыку XVIII в.
Выдающееся произведение Мусоргского — цикл фортепианных пьес «Картинки с выставки», написанный в 1874 году как музыкальные иллюстрации-эпизоды к акварелям В. А. Гартмана. Контрастные пьесы-впечатления пронизаны русской темой-рефреном, отражающей смену настроений при переходе от одной картины к другой. Русская тема открывает композицию и она же заканчивает её («Богатырские ворота»), теперь преображаясь в гимн России и её православной вере.
В XIX веке произведения Мусоргского были изданы фирмой В. Бессель и К° в Санкт-Петербурге; многое было издано и в Лейпциге фирмой М. П. Беляева. В XX веке начали появляться издания произведений Мусоргского в оригинальных версиях, основанные на тщательном изучении первоисточников. Пионером такой деятельности стал русский музыковед П. А. Ламм, издавший клавиры «Бориса Годунова», «Хованщины», равно как и вокальные и фортепианные сочинения композитора — всё в авторской редакции.
Обе музыкальные драмы Мусоргского завоевали мировое признание уже после смерти композитора, и по сей день во всём мире они относятся к наиболее часто исполняемым произведениям русской музыки. Их международному успеху немало способствовало восхищённое отношение таких композиторов как Дебюсси, Равель, Стравинский, а также антрепренёрская деятельность Сергея Дягилева, который впервые за границей поставил их уже в начале XX века в своих «Русских сезонах» в Париже.
Из оркестровых произведений Мусоргского всемирную известность приобрела симфоническая картина «Ночь на Лысой горе». Ныне практикуется исполнение этого сочинения в редакции Н. А. Римского-Корсакова, реже — в авторской редакции.
Яркий колорит, порой даже изобразительность фортепианного цикла «Картинки с выставки» вдохновили нескольких композиторов на создание оркестровых версий; самая знаменитая и наиболее широко представленная на концертной эстраде оркестровка «Картинок» принадлежит М. Равелю.
Произведения Мусоргского оказали громадное влияние на все последующие поколения композиторов. Специфическая мелодика, которая рассматривалась композитором как выразительное расширение человеческой речи, и новаторская гармония, предвосхитила многие черты гармонии XX века. Драматургия музыкально-театральных сочинений Мусоргского сильно повлияла на творчество Л. Яначека, И. Ф. Стравинского, Д. Д. Шостаковича, А. Берга (драматургия его оперы «Воццек» по принципу «сцена-фрагмент» очень близка к «Борису Годунову»), О. Мессиана и многих других.