Моника Беллуччи родилась 30 сентября 1964 года в провинциальном итальянском городке Читта-ди-Кастелло в семье, где отец (Луиджи Беллуччи) был сельскохозяйственным работником, а мать (Мария Густинелли) — художником. С детства она стремилась стать юристом, и для того чтобы поступить в университет Перуджи на факультет юриспруденции, Моника работала моделью у Liceo Classico с 16 лет. Однако гламурный образ жизни быстро понравился Монике, и она решила отказаться от своей детской мечты в пользу светской жизни.
Кроме родного итальянского, Моника в совершенстве владеет английским и французским языками, а также немного испанским.
В 1988 году Моника переезжает в Милан, где подписывает контракт с Elite Model Management. В 1989 году Моника уже была прославлена как модель в Париже и Нью-Йорке. Она позировала для таких «титанов» модельного бизнеса, как Dolce & Gabbana и Elle (Франция).
В феврале 2001 года журнал Esquire Magazine’s вместе с Desire featured Ms опубликовал фотографии Моники на обложке и содержал информацию о ней на 5-ти страницах. В 2003 году ее фотографии также появились на обложке журнала, но уже в Maxim. А в 2004 году актриса возглавила список 100 самых красивых женщин Мира в списке, составленном Ask Men’s. Карьерой модели Моники управляет нью-йоркское агентство — Elle+.
Моника сделала очень хорошую карьеру модели, но она не останавливается на достигнутом, и решается сняться в фильме. В 1990 году она дебютирует в итальянском кино. Её первыми работами были «Жизнь с сыновьями», «Бандиты», «Злоупотребление». Эпизодические роли в этих фильмах не принесли актрисе большого успеха, но в 1992 году всё кардинально меняется — её приглашает сниматься в своем фильме известный режиссер Фрэнсис Форд Коппола. Роль невесты Дракулы в фильме «Дракула» была первой серьёзной ролью. Вскоре предложения о съёмках начали приходить из Европы и Америки. «Упрямая судьба», «Герои», «Снежок», «Иосиф» — в этих фильмах Моника снялась в Италии в период с 1992 по 1995 год.
В 1996 году к Монике Беллуччи приходит успех. За роль Лизы в фильме «Квартира» Моника получает премию «Сезар» в номинации «Подающая надежды актриса». Во время съемок этого фильма она знакомится с известным актером Венсаном Касселем, который впоследствии становится ее мужем. Следующим фильмом был французский боевик «Доберман».
В 1997 году Моника Беллуччи снимается в трёх картинах: «Стресс», «Дурной тон», «Каким ты меня хочешь», а в 1998 году в четырёх: «Желание», «Праздника не будет», «Про тех, кто любит», «Компромисс». Предложения о съемках летят со всего мира, но Моника относится к ним очень требовательно, стараясь выбирать только те роли, где её талант может раскрыться и предстать перед зрителем во всей красе.
Продолжая сниматься в фильмах, уже известная на весь мир модель зарабатывает славу первоклассной актрисы. Её фотографии появляются на обложках глянцевых журналов. В фильме «Малена» талант Моники Беллуччи раскрылся во всем великолепии. Красота и обаяние актрисы вкупе с актерским мастерством покорила сердца всех зрителей и критиков. В 2001 году Моника вместе со своим мужем снимается в фильме «Братство волка», где она с блеском исполняет роль Сильвии. Следующая роль — в самом дорогостоящем европейском фильме 2002 года «Астерикс и Обеликс: Миссия «Клеопатра»». Фильм «Необратимость» вызвал много различных отзывов, а девятиминутная сцена жестокого изнасилования выглядела столь реалистично, что многим зрителям на показе фильма в Каннах стало плохо. (По другой версии, многие уходили из зала в знак протеста против этого фильма/отрывка, а не от того, что им стало плохо). Сама Моника сказала о фильме следующее: «Мне самой очень страшно пересматривать этот фильм!»
Следующими фильмами стали «Помни обо мне», «Слёзы солнца», а также съемка в культовых фильмах братьев Вачовски — «Матрица: Перезагрузка» и «Матрица: Революция». Моника никогда не останавливается на фильмах одного жанра и вслед за экшеном снимается в очень тяжелом фильме «Страсти Христовы».
В 2004 году у Моники Беллуччи и Венсана Касселя родилась дочка, которую назвали Дева. В этом же году выходят фильмы «Тайные агенты», «Она меня ненавидит» и «Братья Гримм», где Моника играет роль Зеркальной королевы.
27 января 2006 года состоялась премьера фильма «Шайтан», затем «Братство камня» и «Н (я и Наполеон)». В 2007 году в прокат вышли фильмы «Пристрели их» и «Второе дыхание».
В настоящее время Моника Беллуччи является заметной фигурой в модельном бизнесе, что вносит ощутимый вклад в её популярность.
23 мая 2010 года в семье Моники и Венсана родилась девочка, которую назвали Леони.
В октября 2011 года Моника стала лицом обновленной серии «Королевский бархат» (англ. Royal Velvet) компании Oriflame.
Голосом Моники Белуччи говорит императрица Кайлина, персонаж компьютерной игры Prince of Persia: Warrior Within.