Академик АН СССР (1946; член-корреспондент 1943), с 1953 член Президиума, в 1960—1961 вице-президент, в 1961—1975 президент, в 1975—1978 член Президиума АН СССР. Трижды Герой Социалистического Труда (1956, 1961, 1971). Член КПСС с 1949.
Родился в семье Всеволода Михайловича Келдыша (1878—1965) — профессора, генерал-майора инженерно-технической службы, основоположника методологии расчёта строительных конструкций. Его называли «отцом русского железобетона». Своё дворянское происхождение М. В. Келдыш никогда не скрывал (на вопрос анкеты о социальном происхождении отвечал: «из дворян»). Дед по линии матери — полный генерал от артиллерии А. Н. Скворцов, дед по линии отца — М. Ф. Келдыш, окончивший духовную семинарию, но затем избравший медицинскую стезю и дослужившийся до генеральского чина.
Мать -Мария Александровна (урождённая Скворцова) -была домохозяйкой. Мстислав был пятым ребенком (и четвёртым сыном) в семье, позже родились ещё две девочки. В 1915 семья Келдышей переехала из прифронтовой Риги в Москву. В 1919—1923 Келдыш жил в Иваново, где его отец преподавал в политехническом институте, организованном по инициативе М. В. Фрунзе. В Иваново начал обучение в средней школе, получив необходимую начальную подготовку в домашних условиях у Марии Александровны. По возвращении в Москву (1923) стал учиться в школе со строительным уклоном (опытно-показательной № 7), летом ездил с отцом на стройки, работал разнорабочим. Склонность к математике у Келдыша проявилась ещё в 7—8-м классах, учителя уже тогда отличали его незаурядные способности к точным наукам.
В 1927 Келдыш окончил школу и хотел получить нравившуюся ему отцовскую профессию инженера-строителя. Однако в строительный институт, где преподавал отец, его не приняли по молодости лет (всего 16). По совету старшей сестры Людмилы, закончившей физико-математический факультет Московского государственного университета (ныне МГУ имени М. В. Ломоносова), занимавшейся математикой под научным руководством Н. Н. Лузина, он поступает на тот же факультет МГУ. Во время учёбы в университете Келдыш завязывает научные контакты с М. А. Лаврентьевым, переросшие потом в многолетнее научное сотрудничество и крепкую дружбу. Окончил МГУ (1931), по рекомендации А. И. Некрасова Келдыш был направлен в ЦАГИ. Научную жизнь ЦАГИ в это время возглавлял выдающийся отечественный механик С. А. Чаплыгин, под его руководством регулярно проводился научный семинар, аккуратным участником которого стал Келдыш. Участниками семинара были также М. А. Лаврентьев, Н. Е. Кочин, Л. С. Лейбензон, А. И. Некрасов, Г. И. Петров, Л. И. Седов, Л. Н. Сретенский, Ф. И. Франкль, С. А. Христианович; многие из них впоследствии стали выдающимися учеными механиками. Келдыш проработал в ЦАГИ до декабря 1946 сначала инженером, затем —старшим инженером, начальником группы, а с 1941 —начальником отдела динамической прочности.
Продолжая работать в ЦАГИ, Келдыш поступает осенью 1934 в аспирантуру (дополненную затем двухлетней докторантурой) Математическом институте им. В. А. Стеклова АН СССР (МИАН) к Лаврентьеву, где занимается вопросами теории приближений функций, тесно связанными с прикладной тематикой его работы (гидро, аэродинамика). В 1935 ему без защиты присваивается ученая степень кандидата физико-математических наук, в 1937 —степень кандидата технических наук и звание профессора по специальности «аэродинамика». 26 января 1938 им была защищена докторская диссертация на тему «О представлении рядами полиномов функций комплексного переменного и гармонических функций».
В июне 1944 он становится заведующим незадолго перед тем созданным отделом механики в Математическом институте АН СССР и остается в этой должности до 1953. При отделе работал научный семинар, объединивший специалистов по аэромеханике. Одновременно он возобновляет свою преподавательскую деятельность в МГУ, начавшуюся в 1932 году. Здесь он читает лекции на механико-математическом и физико-техническом факультетах, заведует кафедрой термодинамики, руководит научно-исследовательским семинаром по теории функций комплексно-го переменного. С 1942 по 1953 Келдыш — профессор МГУ.
С 1953 по 1978 годы был директором Института прикладной математики АН СССР (ИПМ РАН).
Келдыш занимался механикой и аэрогазодинамикой летательных аппаратов. Большое значение имеют работы Келдыша, связанные с решением проблемы флаттера, который в конце 1930-х гг. стал препятствием в развитии скоростной авиации. Работы Келдыша в области аэродинамики больших скоростей имели важное значение для развития реактивной авиации. Келдышем были также найдены простые конструктивные решения для устранения явления шимми — самовозбуждающихся колебаний носового колеса шасси самолёта.
Келдыш участвовал в работах по созданию советской термоядерной бомбы. Для этого в 1946 г. он организовал специальное расчетное бюро при МИАН. Именно за участие в создании термоядерного оружия Келдышу в 1956 г. было присвоено первое звание Героя социалистического труда.
В 1946 г. Келдыш был назначен начальником НИИ-1 Министерства авиационной промышленности, с 1950 г. стал научным руководителем этого учреждения и занимал этот пост до 1961 г. Он был одним из основоположников развёртывания работ по исследованию космоса и созданию ракетно-космических систем, возглавив с середины 1950-х годов разработку теоретических предпосылок вывода искусственных тел на околоземные орбиты, а в дальнейшем — полётов к Луне и планетам Солнечной системы. Он руководил научно-техническим советом по координации деятельности по созданию первого искусственного спутника Земли, внёс большой вклад в осуществление программ пилотируемых полётов, в постановку научных проблем и проведение исследований околоземного космического пространства, межпланетной среды, Луны и планет, в решение многих проблем механики космического полёта и теории управления, навигации и теплообмена. Важное место в деятельности Келдыша занимало научное руководство работами, осуществляемыми в сотрудничестве с другими странами по программе «Интеркосмос». Его деятельность в области космонавтики долгое время была засекречена и в газетах Келдыш условно назывался «теоретик космонавтики», при том, что он был известен как Президент АН СССР. Второе звание Героя социалистического труда Келдыш получил в 1961 г. после первого пилотируемого космического полёта.
С именем Келдыша связано развитие в СССР современной вычислительной математики, он руководил работами по созданию советских ЭВМ для расчетов по атомной и ракетно-космической тематике (начиная с ЭВМ «Стрела»). Он не только руководил научным коллективом, но и лично участвовал в создании новых вычислительных методов и алгоритмов.
Келдыш также был председателем Комитета по Ленинским и Государственным премиям при Совете Министров СССР (1964—1978), членом многих иностранных академий (в том числе Международной академии астронавтики), научных учреждений и Международной общественной премии Гуггенхеймов по астронавтике, делегатом XXII—XXV съездов КПСС, на которых избирался членом ЦК КПСС, депутатом Верховного Совета СССР 6—9-го созывов.
В 1955 году Келдыш подписал «Письмо трёхсот». Во время пропагандистской кампании против А. Д. Сахарова Келдыш подписал антисахаровское заявление, но не допустил исключения Сахарова из Академии, более того он лично встречался с Андроповым, ходатайствуя о Сахарове. Годы, когда пост президента АН СССР занимал Келдыш, были периодом значительных достижений советской науки, были созданы условия для развития новых разделов науки — молекулярной биологии, квантовой электроники и др.
Как следует из обнародованных в 2005 году воспоминаний представителей академической науки, М. В. Келдыш несёт значительную долю ответственности за неоднозначное решение о переводе советской промышленности, науки и образования к копированию ЭВМ серии IBM-360, которое определило дальнейшее развитие советской компьютерной отрасли.
В статье директора ВЦ РАН, академика Ю. Г. Евтушенко, заместителя директора ВЦ РАН Г. М. Михайлова и др. «50 лет истории вычислительной техники: от „Стрелы“ до кластерных решений» (в сборнике к 50-летию ВЦ РАН) отмечено:
Когда С. А. Чаплыгин (по другим сведениям, И. Ф. Петров) потребовал от своих сотрудников в ЦАГИ обучиться (под руководством инструктора) умению летать на самолетах, успехи Келдыша были столь впечатляющими, что ему предлагали стать профессиональным летчиком.
В 1960 г. при подготовке запуска первой автоматической станции к Марсу в составе научного оборудования на станции предполагалось разместить аппарат (спектрорефлексометр), должный определить, есть ли на Марсе вода, а тем самым — есть ли на Марсе жизнь. Келдыш предложил испытать прибор в земных условиях. Прибор показал, что на Земле нет жизни, и был снят, что дало экономию в 12 килограммов.
Однажды, после доклада академика А. Ю. Ишлинского о причинах отказа гироскопического прибора ракеты-носителя, Келдыш заметил: «После такого замечательного доклада Александра Юльевича, даже тому, кто не знает теории гироскопов, сделается ясно, что летать надо вообще без гироскопов».
Говорят, что Келдыш, благословляя академика И. Г. Петровского на ректорство в МГУ, рекомендовал ему соблюдать три правила, которые, вероятно, были его жизненными принципами:
Когда Петровский спросил, почему не следует бороться со злом, он ответил: потому что в этой борьбе зло использует все средства, а Вы — только благородные, а потому и проиграете, и пострадаете. Не слушать жалобы очень полезно — сразу уменьшается число жалобщиков, а когда приходят обе стороны, то разбор дела ускоряется из-за отсутствия необоснованных претензий. Наконец, лучше не обещать и сделать то, что просят, чем обещать, но не сделать, если помешают обстоятельства.
В последние месяцы жизни Келдыш тяжело болел
24 июня 1978 года тело М. В. Келдыша было найдено в автомобиле «Волга», находившемся в гараже на его даче. Официальное сообщение гласило, что смерть наступила в результате сердечного приступа. В то же время широко распространена версия о том, что он покончил жизнь самоубийством, отравившись выхлопными газами автомобильного двигателя, пребывая в глубокой депрессии.
В книге «Этюды об учёных» (Бишкек: «Учкун», 2002. — С. 166) Ярослав Голованов пишет:
Урна с прахом Мстислава Всеволодовича Келдыша установлена в Кремлёвской стене на Красной площади в Москве.
Племянник Келдыша С. П. Новиков также стал известным математиком.