Муцио Клементи родился в семье ювелира; первоначальное музыкальное образование получил под руководством органиста А. Бурони. В 1759—1761 годах изучал в Риме теорию музыки у органиста Кордичелли. С 1761 года служил органистом в одной из римских церквей, продолжая свои музыкальные занятия: пению обучался у Дж. Сартарелли, контрапункт изучал под руководством Г. Карпани.
Клементи с юных лет поражал слушателей своей игрой на фортепиано; в 1766 году меценат П. Бекфорда пригласил 14-летнего пианиста в Англию, где он жил сначала в доме своего покровителя в аббатстве Фонтхилл, а с 1773 года в Лондоне; в том же году был издан первый сборник его фортепианных сочинений.
В 1777—1780 годах Клементи был капельмейстером Итальянской оперы в Лондоне. С начала 80-х много гастролировал в Европе как пианист-виртуоз с исполнением собственных фортепианных сочинений (первые фортепианные сонаты Клементи были изданы в 1773 году). В 1781 году посетил Вену, где в присутствии императора Иосифа II состязался с В. А. Моцартом. Состязание закончилось вничью, однако тему Сонаты си-бемоль, которую исполнял в этом поединке Клементи, Моцарт впоследствии использовал в увертюре к «Волшебной флейте».
В 1786 году Клементи прекратил выступления в качестве пианиста, обосновался в Лондоне, посвятив себя педагогической и композиторской деятельности, теперь уже отдавая предпочтение симфоническим жанрам. В начале XIX века много работал за пределами Англии, в том чиисле в России в 1802 и в 1804—1805 годах, вместе со своими учениками Джоном Филдом и Августом Кленгелем; гастролировал в качестве дирижёра с исполнением собственных сочинений. В 1813 году Клементи стал одним из основателей Филармонического общества в Лондоне, с которым до 1816 года сотрудничал в качестве дирижёра.
Клементи занимался и коммерческой деятельностью: был основателем и совладельцем фабрик музыкальных инструментов и музыкально-издательских предприятий, в которых издавал сочинения современных ему композиторов, в том числе Бетховена. В 1823 году Клементи вместе с Н. Бишопом, У. Хорслегом и С. Весли принял участие в составлении и издании первой большой музыкальной энциклопедии — «The encyclopedia of music».
Клементи принадлежит ряд сочинений для оркестра: около 15 симфоний, из которых сохранилось только 4, увертюры, а также оратория. Однако наиболее значительный вклад композитор внёс в развитие фортепианного искусства; современники называли его «отцом фортепианной музыки». Клементи одним из первых оценил новые возможности «пиано-форте» и его преимущества его перед клавесином (и в дальнейшем на своих фабриках совершенствовал инструмент); его фортепианное творчество оказало значительное влияние на современников, в том числе на Йозефа Гайдна, Л. ван Бетховена.
Муцио Клементи является основателем так называемой лондонской школы пианизма. Его многочисленные ученики, в первую очередь Иоганн Баптист Крамер, Игнац Мошелес, Джон Филд, Л. Бергер и Ф. Калькбреннер, в значительной степени определили развитие фортепианного исполнительства в XIX веке.
Клементи принадлежат также методические труды, прежде всего переведённая на многие языки «Методика игры на фортепьяно» (1801), и многократно переиздававшийся в разных странах, в том числе в России, сборник педагогических этюдов «Gradus ad Parnassum».