Окончила Санкт-Петербургскую консерваторию (1891), класс Натальи Ирецкой, училась также в Париже у Матильды Маркези. Дебютировала в 1893 году в Киеве, в сезоне 1894—1895 годах пела в Тифлисе, в 1895—1896 гг. в Санкт-Петербурге, в 1896—1897 годах в Харькове. В 1897—1904 годах была первым сопрано в московской Частной опере Саввы Мамонтова, в 1904—1911 годах солистка Мариинского театра в Санкт-Петербурге.
Познакомилась с Врубелем на репетиции оперного спектакля Э. Гумпердинка «Гензель и Гретель» по одноименной сказке братьев Гримм в Панаевском театре в самом конце декабря 1895 года (премьера оперы прошла 2 января 1896 года в Панаевском театре в Петербурге). «На одной из репетиций — вспоминала много лет спустя Забела, — я во время перерыва (помню, стояла за кулисой) была поражена и даже несколько шокирована тем, что какой-то господин подбежал ко мне и, целуя мою руку, воскликнул: „Прелестный голос!“ Стоявшая здесь Т. С. Любатович поспешила мне представить: „Наш художник Михаил Александрович Врубель“, — и в сторону мне сказала: „Человек очень экспансивный, но вполне порядочный“. Так чувствителен к звуку голоса Врубель был всегда. Он тогда еле мог разглядеть меня — на сцене было темно, но звук голоса ему понравился». Так состоялось их знакомство. В 1896 г. Надежда Забела вышла замуж за Михаила Врубеля, оставившего ряд её портретов. Вместе они прожили всю оставшуюся жизнь.
Её родная сестра Екатерина Ивановна вышла замуж за Петра Николаевича Ге, младшего сына художника Николая Николаевича Ге, который был женат на их тётке Анне Забеле.
Забела-Врубель стала ведущей исполнительницей главных партий в операх Николая Римского-Корсакова — Ольги в «Псковитянке», Панночки в «Майской ночи», Снегурочки в «Снегурочке», Волховы в «Садко»; партии Веры («Боярыня Вера Шелога»), Марфы («Царская невеста»), Царевны-Лебеди («Сказка о царе Салтане») были написаны специально для неё. Кроме того, Забела-Врубель с успехом пела Гориславу в «Руслане и Людмиле» Глинки, Татьяну в «Евгении Онегине», Марию в «Мазепе», Маргариту в «Фаусте» Гуно, Недду в «Паяцах», Дездемону в «Отелло» и др.
1904 — 21.06.1913 года — Театральная площадь, 4, кв. 18.