Родилась в еврейской семье эмигрантов-пацифистов из США, которые уехали в Канаду в знак протеста против войны во Вьетнаме. Ещё в студенческие годы, учась в университете Торонто, она участвовала в студенческой газете, где стала известна своей статьей об убийствах в Политехнической школе в Монреале, когда некий Марк Лепин устроил там стрельбу, убив 14 и ранив ещё 14 человек (статья была написана с феминистских позиций).
В 2000 году вышла знаменитая книга Кляйн «No Logo» («Нет логотипу»), которая стала манифестом альтерглобализма. В ней автор критикует империализм, неолиберализм и современный экономический порядок, в котором человек, подавленный глобальными брендами, лишен свободы выбора и не может реализовать себя, а страны «третьего мира» не могут полноценно развиваться и обречены на отсталость. Виновниками этого Кляйн считает крупные корпорации, империалистические государства, а также такие организации, как Международный валютный фонд и Всемирная торговая организация. В ноябре 2005 года читатели журналов «Prospect» (Великобритания) и «Foreign Policy» (США) путём голосования составили список 100 наиболее значимых интеллектуалов мира, в котором Кляйн заняла 11-е место.
В 2002 году она публикует книгу «Заборы и окна» («Fences and Windows») — сборник своих альтерглобалистских статей, в 2007 году — книгу «Доктрина шока: расцвет капитализма катастроф» («The Shock Doctrine: The Rise of Disaster Capitalism»), где обвиняет экономистов Чикагской школы, в частности М. Фридмана, в содействии использованию кризисных ситуаций — таких как в Чили во время диктатуры А. Пиночета, в России во время президентства Б. Н. Ельцина, а также в Новом Орлеане после наводнения — для проталкивания неолиберальных политико-экономических решений в пользу транснациональных компаний вопреки непопулярности и недемократичности таких решений.
В 2004 году Кляйн совместно с мужем, Ави Льюисом, представила на Венецианском кинофестивале документальный фильм «Захват» («The Take») о современных формах рабочего движения.