Из рода Шереметевых. В возрасте четырёх лет потеряла отца, десяти — мать. В 15 лет стала выезжать в свет, вскоре приняла предложение фаворита Петра II князя И. А. Долгорукова. Обручение Наталии и Ивана состоялось через три дня после обручения Петра II с сестрой Долгорукова.
С наступлением опалы (после смерти Петра II и воцарения Анны Иоанновны) не оставила своего жениха. 8 (19) апреля 1730 года обвенчалась с ним и почти сразу поехала вместе с ним в ссылку в Берёзов.
В ссылке Наталья Борисовна родила сыновей: Михаила и Дмитрия, младшего через несколько дней после вторичного ареста мужа. После казни мужа получила разрешение возвратиться с двумя детьми, в Москву. Пострижение в монахини Долгорукова отложила до того момента, когда старший её сын выучился, поступил на службу и женился. С младшим сыном, страдавшим неизлечимым заболеванием, Наталья Борисовна не расставалась до его смерти в 1769 году.
В 1758 году постриглась в монахини в Киево-Флоровском монастыре под именем Нектарии, в марте 1767 года приняла схиму. В январе 1767 года, незадолго до принятия схимы, написала для внуков мемуары («Своеручные записки…»), впервые опубликованные в журнале М. И. Невзорова «Друг юношества» в 1810 (научная публикация — СПб., 1913).
Наталье Борисовне посвятил одну из своих «Дум» (XX) Рылеев. Превратности судьбы Долгорукой воспел и другой русский романтик, И. И. Козлов: