Наталья Негода родилась 12 ноября 1963 года в Москве в семье режиссёра Тамары Павлюченко.
В 1986 году окончила Школу-студию МХАТ (мастерская Олега Ефремова).
С 1986 по 1988 год играла в московском ТЮЗе.
В 1987 году дебютировала в кино в фильме Юрия Кары «Завтра была война» в главной роли десятиклассницы Зины.
В 1988 году Наталья Негода снялась в фильме режиссёра Василия Пичула «Маленькая Вера». Фильм стал одним из самых ярких событий в кино конца 80-х. По опросу журнала «Советский экран» Наталья Негода была признана лучшей актрисой 1988 года. Наталья была награждена Премией киноакадемии «Ника» лучшей актрисе 1988 года и множеством премий на международных фестивалях: Гран-при «Золотой Хьюго» за лучшую женскую роль на Международном кинофестивале 1988 года в Чикаго, пеpвый пpиз лучшей актрисе на Международном кинофестивале 1989 года в Женеве. И фильм получил множество наград на международных фестивалях: Большой специальный приз жюри Международного кинофестиваля 1988 года в Монреале, премию ФИПРЕССИ Международного кинофестиваля 1988 года в Венеции, приз «Голубой берег» Международного кинофестиваля 1989 года в Трое, Гран-при за лучший полнометражный фильм на Международном кинофестивале 1989 года в Анже и др.
После выхода фильма актриса стала секс-символом. В конце 80-х участвовала в фотосессии для американского журнала Playboy, став первой советской моделью этого культового издания.
В начале 1990-х Наталья Негода уехала в США, недолго была замужем за русским эмигрантом. В США снялась в четырёх фильмах. Живёт в Москве.
В 2009 году снялась в картине режиссёра Алексея Мизгирёва «Бубен, барабан» в роли 45-летней библиотекарши из маленького провинциального города, за которую получила премию «Золотой Орёл» в номинации Лучшая женская роль и Премию «Белый Слон» Гильдии киноведов и кинокритиков России.