Сын эмигранта из России, точнее — из Литвы (отец приехал в США в 1902). Учился урывками, но много читал, увлекался французскими сюрреалистами. В 1920-х финансовое положение родителей Уэста ухудшилось, он перебивался мелкими заработками, наступила Великая депрессия. Занимался журналистикой, писал для кино, сотрудничая с Коламбия Пикчерз и Голливудом. Погиб вместе с женой в автомобильной катастрофе на следующий день после смерти их друга Ф.Скотта Фицджеральда (Уэст был известен как очень плохой водитель).
Автор романов «Видения Бальсо Снелла» (1931), «Круглый миллион» (1934), «День саранчи» (1939, экранизирован в 1975 Джоном Шлезингером), повести «Подруга скорбящих» (1933, экранизирована в 1945, 1958, 1983, опера Л.Либермана, 2006). Один из крупнейших американских сатириков XX века.
Не оцененный при жизни ни в литературе, ни в мире кино, Уэст стал широко известен после публикации полного собрания его прозы в 1957. Харольд Блум отнес повесть «Подруга скорбящих» к высочайшим достижениям американского искусства в XX в.