Первый сценический опыт получила в роли Хелены в шекспировском «Сне в летнюю ночь» и в роли Офелии в «Гамлете». Переломным для её карьеры стал 1986 год, когда она получила роль Нины в чеховской «Чайке».
В 1980-е годы Наташа Ричардсон снялась в нескольких телевизионных фильмах.
1994—2009 гг. (до момента смерти) за актёром Лиамом Нисоном, от которого родила двоих сыновей — Майкла Ричарда Антонио Нисона (22.06.95) и Дэниела Джека Нисона (27.08.96).
16 марта 2009 года актриса получила серьёзную черепно-мозговую травму на горнолыжном курорте Мон-Тремблан в Квебеке. Как сообщили представители горнолыжного курорта, она каталась без шлема на трассе для новичков и после падения не получила видимых повреждений. Пострадавшей предложили обратиться к врачу, но Наташа отказалась от медицинской помощи. Через какое-то время состояние актрисы резко ухудшилось, она впала в кому и её доставили в монреальский госпиталь Sacr?-Coeur.
18 марта семья Наташи приняла решение отключить её от системы обеспечения жизнедеятельности, так как по оценкам врачей наступила смерть мозга и поддержание жизни было бессмысленным. По мнению врачей, её смерть удалось бы предотвратить, если бы актриса вовремя обратилась за медицинской помощью.
Её перевезли в Нью-Йорк, чтобы с актрисой могла проститься семья. Госпиталь Lenox Hill посетили её муж, мать и сыновья — 12-летний Дэниэл и 13-летний Майкл.
Позже было объявлено, что семья актрисы приняла решение предоставить органы Наташи для трансплантации нуждающимся.
Наташа была похоронена рядом со своей бабушкой, актрисой Рэйчел Кемпсон (1910—2003).