Блай родилась в Кокранс Миллз (Cochran's Mills), графстве Армстронг, штат Пенсильвания, находящегося в 65 км от Питсбурга. Отец, бывший судья, умер, когда дочери было 6 лет. Через три года мать вышла замуж, но развелась, когда Блай было 14 лет. В юности Кокран добавила к своей фамилии букву «e» (Cochrane, Кокрейн).
В 1880 году семья переехала в Питсбург, а в 1885 году Блай начала свою карьеру в качестве репортёра газеты «Pittsburgh Dispatch». В газете была опубликована статья, дискриминировавшая женщин, в ответ на публикацию Кокрейн послала гневное письмо редактору, который был так впечатлён им, что предложил ей работу. В те времена женщины-журналистки часто публиковались под литературными псевдонимами, Кокрейн выбрала себе псевдоним Нелли Блай по названию популярной в то время песни Стивена Фостера.
Сначала Блай публиковала в газете заметки о тяжёлом положении женщин, работавших на заводе в Питсбурге, жизни в трущобах и другие подобные темы, однако редакция вынуждала её заняться тем, чем ограничивался тогда вклад женщин в журналистику, — описанием светской жизни, моды, садоводства и т.п. Несогласная с этим, Блай в 1886—1887 годах предприняла поездку по Мексике, отправляя отчёты о жизни мексиканцев, описывая коррупцию и тяжёлые условия существования бедноты в Мексике. В одной из статей Блай выступала против ареста местного журналиста за критику мексиканского правительства (в то время у власти находился Порфирио Диас), за что была под угрозой ареста изгнана из страны. Её статьи позже были собраны в сборнике «Six Months in Mexico» («Шесть месяцев в Мексике», 1888).
В 1887 году Блай уволилась из «Pittsburgh Dispatch» и переехала в Нью-Йорк, устроившись в газету «New York World» Джозефа Пулитцера. Одной из первых её затей стала симуляция сумасшествия с целью попасть в женский сумасшедший дом на острове Блэкуэлл (ныне остров Рузвельта) для расследования жестокого обращения с пациентами клиники.